| License: Creative Commons Attribution No Derivatives 4.0 (1MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-355701
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.35570
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Date: | 4 May 2017 |
| Referee: | Prof. Dr. Dr. Robert Weißert |
| Date of exam: | 27 March 2017 |
| Institutions: | Medicine > Lehrstuhl für Neurologie |
| Keywords: | Autoimmunenzephalitis, Enzephalitis, NMDA, autoimmun, paraneoplastisch, limbische Enzephalitis, Neuropsychologie |
| Dewey Decimal Classification: | 600 Technology > 610 Medical sciences Medicine |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 35570 |
Abstract (German)
In den letzten Jahren wurde eine neue Untergruppe der limbischen Enzephalitis, die Autoimmunenzephalitis mit AK gegen neuronale Oberflächenstrukturen, entdeckt. Diese weist, abhängig vom zugrunde liegenden AK, eine gute Prognose und eine heterogene Tumorwahrscheinlichkeit (10-80%) auf. Die limbische Enzephalitis ist klinisch durch ein heterogenes Krankheitsbild mit subakutem Beginn von ...
Abstract (German)
In den letzten Jahren wurde eine neue Untergruppe der limbischen Enzephalitis, die Autoimmunenzephalitis mit AK gegen neuronale Oberflächenstrukturen, entdeckt. Diese weist, abhängig vom zugrunde liegenden AK, eine gute Prognose und eine heterogene Tumorwahrscheinlichkeit (10-80%) auf. Die limbische Enzephalitis ist klinisch durch ein heterogenes Krankheitsbild mit subakutem Beginn von neuropsychiatrischen Veränderungen, epileptischen Anfällen und Gedächtnisstörungen charakterisiert. Schon länger bekannt sind die Autoimmunenzephalitiden mit AK gegen intrazelluläre Antigene, die in über 95% paraneoplastisch auftreten und mit einer schlechten Prognose einhergehen. Während bei Autoimmunenzephalitiden mit AK gegen intrazelluläre Antigene zytotoxische T-Zellen pathophysiologisch relevant sind und nicht die AK selbst, wirken AK gegen extrazelluläre Antigene direkt pathogen.
Diagnostisch wegweisend sind eine erhöhte Zellzahl und oligoklonale Banden im Liquor, temporomesiale FLAIR/T2-Signalanhebungen in der cMRT sowie Veränderungen im EEG im Sinne einer fokal oder diffus verlangsamten oder epileptischen Aktivität. Zudem können bestimmte klinische Konstellationen auf einen spezifischen AK hinweisen. So deuten beispielsweise FBDS und eine Hyponatriämie auf LGI1-AK hin, während ein EEG-Muster mit Beta-Delta-Komplexen (extreme delta brush) eine anti-NMDAR Enzephalitis vermuten lässt.
Hinsichtlich zu bevorzugender Therapien liegt bislang noch wenig belastbare Evidenz vor. Initial erhalten Patienten Glukokortikoide, Immunglobuline oder Plasmapherese als first line-Therapie; Rituximab oder Cyclophosphamid gelten als Maßnahmen der second line-Therapie. Bei Nachweis einer Neoplasie wird diese behandelt.
Ziel der Arbeit war es, Symptome, diagnostische Befunde und Therapiemaßnahmen der Autoimmunenzephalitis mit AK gegen extrazelluläre Proteine anhand von 18 Patienten zu analysieren, die in den Jahren von 2007 bis 2014 in der Neurologischen Klinik und Poliklinik der Universität Regensburg in Behandlung waren. Dabei handelte es sich um 14 Patienten mit NMDAR-AK, 2 Patienten mit LGI1-AK, eine Patientin mit Kalium-Kanal-AK und einen Patienten mit GABABR-AK. Zusätzlich wurden mögliche Einflussfaktoren auf das Outcome untersucht, die Relevanz der AK-Isotypen IgA und IgM sowie eines alleinigen AK-Nachweises im Serum in Augenschein genommen und die kognitiven Leistungs- bzw. Defizitprofile der Patienten analysiert.
Die Auswertung der Daten zeigt einen Zusammenhang zwischen früherem Therapiebeginn und geringerem Alter mit einem besseren Outcome. Ältere Patienten präsentierten oft untypische Symptome und wurden infolgedessen später diagnostiziert und therapiert, sodass möglicherweise auch hier der Therapiebeginn der entscheidende Faktor ist. In weiteren Studien sollte untersucht werden, ob das Outcome neben dem Therapiebeginn auch vom Alter abhängig ist. Dass eine frühe und ausreichend aggressive Immuntherapie entscheidend für die Prognose ist, konnte auch von anderen Wissenschaftlern nachgewiesen werden und durch die Resultate der vorliegenden Arbeit nochmals bestärkt werden. Neuropsychiatrische Auffälligkeiten, kognitive Defizite und epileptische Anfälle sollten deshalb unbedingt an eine Autoimmunenzephalitis denken lassen, auch wenn die Symptomatik eher mild ausgeprägt ist oder Symptome isoliert auftreten, um bei Vorliegen einer Enzephalitis eine frühzeitige Diagnose herbeizuführen. Viele Betroffene werden noch immer nicht oder erst spät richtig diagnostiziert und erleiden chronische Verläufe mit bleibenden neurologischen Schäden, obwohl selbst nach schweren Verläufen bei früher und adäquater Therapie die Chancen für eine Erholung gut sind.
Patienten mit Nachweis der AK-Isotypen IgM und IgA oder alleinigem AK-Nachweis im Serum zeigten eher unspezifische Symptome. Man konnte bereits bei einer Vielzahl neuropsychiatrischer Erkrankungen – u.a. bei Epilepsien, neurodegenerativen Erkrankungen oder Psychosen -, aber auch bei gesunden Kontrollpersonen eine solche Befundkonstellation nachweisen. Es ist denkbar, dass AK bei einem Teil der Patienten pathophysiologisch relevant sind und dass eine Störung der Blut-Hirn-Schranke eine Rolle spielt. Hier liegt die Herausforderung darin, diejenigen Patienten zu erkennen, deren Erkrankung eine immunologisch-vermittelte und damit behandelbare Ätiologie zugrunde liegt.
In der neuropsychologischen Testung wurden bei 17 der 18 Patienten kognitive Defizite nachgewiesen, wobei alle kognitiven Funktionssysteme betroffen waren und die kognitiven Leistungsprofile der einzelnen Patienten stark variierten. In Zukunft sollten kognitive Beeinträchtigungen bei Patienten mit Autoimmunenzephalitis mehr Beachtung finden, da sie weit verbreitet sind und das Leben der Patienten nach der akuten Krankheitsphase auf individueller wie auf gesellschaftlicher Ebene negativ beeinflussen. Es sollte angestrebt werden, weitere Erkenntnisse auf dem Gebiet der Neuropsychologie zu gewinnen und die Anwendung neuropsychologischer Rehabilitationsmaßnahmen zu etablieren, um kognitiven Defiziten entgegenwirken zu können.
Translation of the abstract (English)
Over the past years a new subgroup of limbic encephalitis was discovered, autoimmune encephalitides with antibodies against neuronal cell surface structures. These show a good prognosis and a heterogenous probability of a tumour (10-80%) depending on the underlying antibody. Limbic encephalitis is clinically characterised by a heterogenous clinical picture with subacute onset of neuropsychiatric ...
Translation of the abstract (English)
Over the past years a new subgroup of limbic encephalitis was discovered, autoimmune encephalitides with antibodies against neuronal cell surface structures. These show a good prognosis and a heterogenous probability of a tumour (10-80%) depending on the underlying antibody. Limbic encephalitis is clinically characterised by a heterogenous clinical picture with subacute onset of neuropsychiatric changes, seizures and disturbance of memory. For quite some time autoimmune encephalitides with antibodies against intracellular antigens are known which are paraneoplastic in over 95% and go along with poor prognosis. Whereas cytotoxic T-cells are pathophysiologically relevant in autoimmune encephalitides with antibodies against intracellular antigens and not the antibodies themselves, antibodies against extracellular antigens act directly pathogenic.
An increased cell count and oligoclonal bands in cerebrospinal fluid, temporomesial FLAIR/T2-signal enhancement in the cMRI as well as changes in the EEG such as focal or diffuse slowed or epileptic activity are diagnostic pathbreaking. Besides, particular clinical constellations can point to a specific antibody. For example, FBDS and hyponatremia indicate LGI1-antibodies whereas a pattern of beta-delta-complexes in the EEG (extreme delta brush) hypothesises anti-NMDA receptor encephalitis.
In regard to prefering therapies little resilient evidence is available so far. Initial, patients receive glucocorticoids, immunglobulins or plasmapheresis as first line-therapy; rituximab or cyclophosphamide are considered as second line-therapy. In case of an underlying neoplasm treatment of the tumour is required.
Aim of this research was to analyse symptoms, diagnostic findings and therapy methods of autoimmune encephalitis with antibodies against extracellular proteins on the basis of 18 patients which were under medical treatment in the Neurological Clinic and Policlinic of the University of Regensburg from 2007 to 2014. There were 14 patients with NMDAR-antibodies, 2 patients with LGI1-antibodies, one patient with potassium channel-antibodies und one patient with GABABR-antibodies. Additionally, potential factors of influence on the outcome were examined, relevance of the antibody-isotypes IgA und IgM as well as a sole detection of antibodies in the serum were surveyed and the cognitive performance profiles of the patients were analysed.
Evaluation of the data shows a correlation between earlier onset of therapy and lower age with a better outcome. Older patients often presented with atypical symptoms and hence were diagnosed and medicated at a later date so that maybe also here the beginning of the therapy is the determining parameter. Further studies should investigate whether the outcome is as well dependent on the age. An early and sufficiently aggressive immuntherapy being decisively for prognosis could be demonstrated by other scientists, too, and be strengthened by the results of this dissertation once more. Therefore, neuropsychiatric conspicuouness, cognitive deficits and seizures should absolutely promt to keep an autoimmune encephalitis in mind, even though symptoms are less distinct or occur isolated, to effect an early diagnosis in the case of encephalitis. Many people concerned still are misdiagnosed or are diagnosed properly late and suffer chronic courses with consistent neurological disadvantage although the chance for recovery is good even after severe course when therapy is started early and adequate.
Patients with detection of the antibody-isotypes IgM and IgA or sole detection in the serum show rather unspecific symptoms. Such a constellation of findings could be detected at a multitide of neuropsychiatric disorders – amongst others epilepsy, neurodegenerative diseases or psychoses – but also at healthy controls. Maybe these antibodies are pathphysiologically relevant in a part of patients and a disturbance of the blood-brain barrier might be an issue. It is necessary to distinguish those patients whose disease underlies an immune response mediated and thereby treatable etiology.
Neuropsychological testing established cognitive deficits in 17 from 18 patients with all cognitive systems being concerned and cognitive performance profiles of the single patients varying strongly. For the future cognitive impairment of patients with autoimmune encephalitis should attract more interest because it is widely spread and impacts the life of patients after the acute illness negatively on individual and social domains. Further neuropsychological findings should be obtained and neuropsychological rehabilitation programmes should be established to be able to counter cognitive deficits.
Metadata last modified: 25 Nov 2020 21:24
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