Pals1 functions as a tumor suppressor regulating cell polarity, Hippo signaling and cancer progression

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	16 October 2018
Referee:	Prof. Dr. Dr. Michael Krahn
Date of exam:	10 October 2017
Institutions:	UNSPECIFIED
Keywords:	Pals1, cell polarity, Hippo pathway, epithelial mesenchymal transition
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 500 Natural sciences & mathematics 500 Science > 570 Life sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	36237

Abstract (English)

Epithelial cell polarity is of vital importance for the organization and function of epithelial tissues and is primarily maintained by three protein complexes, the Crumbs complex, the Par complex and the Scribble complex. Most of the polarity proteins within these complexes are highly conserved and play pivotal roles in embryonic development, cell-cell adhesion and cell migration. Recent studies ...

Abstract (English)

Epithelial cell polarity is of vital importance for the organization and function of epithelial tissues and is primarily maintained by three protein complexes, the Crumbs complex, the Par complex and the Scribble complex. Most of the polarity proteins within these complexes are highly conserved and play pivotal roles in embryonic development, cell-cell adhesion and cell migration. Recent studies have demonstrated that deregulation of epithelial polarity is a hallmark of tumor progression, in particular during the metastatic process. This study was conducted to examine the role of the tight junction protein Pals1 in the maintenance of cell polarity, and cancer. RNA interference and CRISPR/Cas9 gene deletion approaches were used to downregulate or deplete Pals1 in MDCKII, HCT116 and DLD1 cell lines. Reduction in Pals1 resulted in atypical expression levels of polarity proteins and defects in Hippo pathway regulation. Moreover, Pals1 loss caused E-cadherin reduction and enhanced cell migration. Pals1 deficient cells exhibited typical markers, inferring epithelial-to-mesenchymal transition. Further in vivo xenograft experiments revealed a function of Pals1 in cancer progression, as tumors derived from Pals1-deficient cells showed increased growth and more extensive liver and lung metastases. Taken together, these findings support a close link between epithelial cell polarity and tumorigenesis, and suggest the existence of a novel Pals1-mediated mechanism of tumor suppression. Thus, the pathophysiological consequences of Pals1 alteration must be investigated further, and used to develop new therapeutic strategies against this devastating disease.

Translation of the abstract (German)

Die Polarität der Epithelzellen ist von entscheidender Bedeutung für die Organisation und Funktion von Epithelgeweben. Es wird hauptsächlich von drei Proteinkomplexen - dem Crumbs-Komplex, dem Par-Komplex und dem Scribble-Komplex, aufgebaut. Die meisten Polaritätsproteine innerhalb dieser Komplexe sind hoch konserviert und spielen eine zentrale Rolle in der embryonalen Entwicklung, ...

Translation of the abstract (German)

Die Polarität der Epithelzellen ist von entscheidender Bedeutung für die Organisation und Funktion von Epithelgeweben. Es wird hauptsächlich von drei Proteinkomplexen - dem Crumbs-Komplex, dem Par-Komplex und dem Scribble-Komplex, aufgebaut. Die meisten Polaritätsproteine innerhalb dieser Komplexe sind hoch konserviert und spielen eine zentrale Rolle in der embryonalen Entwicklung, Zell-Zell-Adhäsion und Zellmigration. Neuere Studien haben gezeigt, dass die Deregulation der epithelialen Polarität ein Kennzeichen der Tumorprogression ist, insbesondere während des metastatischen Prozesses. Diese Studie wurde durchgeführt, um die Rolle des Proteins Pals1 bei der Aufrechterhaltung der Zellpolarität und Krebs zu untersuchen. RNA-Interferenz- und CRISPR / Cas9-Gendeletionsmethiden wurden verwendet, um Pals1 in MDCKII-, HCT116- und DLD1-Zellinien herunterzuregulieren oder auszuknocken. Die Reduktion von Pals1 führte zu atypischen Expressionsspiegeln von Polaritätsproteinen und Defekten in der Hippo- Signalweg - Regulation. Pals1 Verlust verursachte E-Cadherin Reduktion und gesteigerte Zellmigration. Pals1-defiziente Zellen wiesen typische Marker der Epithelialen-Mesenchymalen Transition (EMT) auf. Weitere In-vivo-Xenograft-Experimente zeigten eine Funktion von Pals1 bei der Krebsprogression, da Tumore, die von Pals1-defizienten Zellen stammten, ein erhöhtes Wachstum und weitreichende Leber- und Lungenmetastasen aufwiesen. Zusammengenommen unterstützen diese Befunde eine enge Verbindung zwischen dem Epithelpolarität und der Tumorgenese und deuten auf die Existenz eines neuen Pals1-vermittelten Mechanismus der Tumorsuppression hin. Daher müssen die pathophysiologischen Konsequenzen der Pals1-Veränderung weiter untersucht und neue therapeutische Strategien gegen diese Krankheit entwickelt werden.

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