Synergismus zwischen Mycofenolatmofetil und mesenchymalen Stammzellen in einem F1-Maus-Model

URN zum Zitieren dieses Dokuments:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-364945
DOI zum Zitieren dieses Dokuments:: 10.5283/epub.36494

Soeder, Yorick

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Veröffentlichungsdatum dieses Volltextes: 08 Jan 2018 13:07

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Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	8 Januar 2018
Begutachter (Erstgutachter):	Prof. Dr. Marc H. Dahlke
Tag der Prüfung:	8 Januar 2018
Institutionen:	Medizin > Lehrstuhl für Chirurgie
Stichwörter / Keywords:	MSC, organ transplantation, immunmodulation, f1-model
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	36494

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Zusammenfassung (Deutsch)

Zusammenfassung (Deutsch)

Organtransplantationen stellen für viele Erkrankungen, die mit dem endgültigen Funktionsverlust eines Organs verbunden sind, die einzige kurative Behandlungsoption dar. Um Abstoßungen und damit den Organverlust zu vermeiden ist eine medikamentöse immunsuppressive Therapie nach Transplantation unumgänglich. Trotz enormer Fortschritte im Bereich der medikamentösen Immunsuppression in den letzten Jahrzehnten haben diese Medikamente weiterhin starke Nebenwirkungen. In der Ära der Stammzelltherapie versprechen Mesenchymale Stammzellen einen vielversprechenden Behandlungsansatz. Neben ihren proliferativen Eigenschaften besitzen MSC auch immunmodulatorische Fähigkeiten. Während der vollständige Mechanismus dieser Immunmodulation noch unklar ist, konnte in murinen Überlebensversuchen bereits gezeigt werden, dass MSC das Transplantatüberleben verlängern können.
Für diese Arbeit wurde ein f1-Maus-Model gewählt um den Nachweis eines antiproliferativen Effektes von MSC alleine zu erbringen und einen synergistischen Effekt mit verschiedenen medikamentösen Immunsuppressiva zu untersuchen. Hierzu wurden den Versuchstieren der f1-Generation Splenozyten der Parentalgeneration injiziert, welche in den Versuchstieren eine T-Zell-Antwort im Sinne einer Graft-versus-Host-Disease orchestrierten. Durch Fluoreszenzmarkierung wurden diese Effektorzellen nach 48 Stunden identifiziert und einer durchflusszytometrischen Aufarbeitung mit anschließender Proliferationsanalyse zugeführt.
Nach Etablierung des Models wurde zunächst der Effekt einer MSC Gabe 24 Stunden vor Effektorzellinjektion auf die T-Zell-Proliferation untersucht. Anschließend wurde die T-Zell-Antwort einer medikamentösen immunsuppressiven Therapie mit Mycofenolat Mofetil, Ciclosporin und Sirolimus durch wiederholte Applikation der Medikamente in unterschiedlicher Dosierung nach Injektion der Effektorzellen unterworfen. Abschließend folgte die Untersuchung eines synergistischen Effektes einer kombinierten Therapie mit MSC und medikamentöser Immunsuppression.
Die MSC-Monotherapie zeigte hierbei eine reduzierte Proliferation der Effektorzellen, wobei die Proliferationsanalyse darauf hindeutet, dass sowohl die Aktivierung der T-Zellen, als auch die Proliferationsgeschwindigkeit nach dem Einsatz allogener MSC signifikant verringert werden. In der Monotherapie mit MMF, Ciclosporin und Sirolimus konnte für jedes der Immunsuppressiva eine dosisabhängige Proliferationshemmung nachgewiesen werden. Abschließend konnte für die Kombinationstherapie mit MSC und MMF ein signifikanter synergistischer Effekt auf die Proliferationshemmung der CD4-T-Zellen gezeigt werden, der über das Ausmaß der jeweiligen Monotherapie hinausging, während dies weder für die Kombinationstherapie mit Ciclosporin noch mit Sirolimus gelang.

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

Organ transplantation is the only curative treatment option for many diseases associated with the final loss of function of an organ. In order to avoid rejection and therefore organ loss, immunosuppressive therapy after transplantation is essential. Despite tremendous advances in drug immunosuppression in recent decades, these drugs still have severe side effects. In the era of stem cell therapy, mesenchymal stem cells show a promising treatment approach. In addition to their proliferative properties, MSC also have immunomodulatory capabilities. While the complete molecular mechanism of this immunomodulation is still unclear, it has already been shown in murine survival-models that MSC can prolong transplant survival.
For this thesis, a parental-to-f1 mouse model was chosen to provide evidence of an antiproliferative effect of MSC and several immunosuppressive drugs alone and to investigate a synergistic effect between MSC and those drugs. For this purpose, the animals of the f1 generation were injected with splenocytes of the parental generation, which orchestrated a T cell response in the test animals in the sense of a graft-versus-host disease. These effector cells were identified after 48 hours by fluorescence labeling and processed by flow cytometry followed by proliferation analysis.
After establishing the model, the effect of MSC administration on the effector cell injection on T-cell proliferation was first examined. Subsequently, the T cell response was subjected to drug immunosuppressive therapy with mycofenolate mofetil, cyclosporin and sirolimus by repeated administration of the drugs at different doses after injection of the effector cells. Finally, we examined a synergistic effect of combined therapy with MSC and drug immunosuppression.
MSC monotherapy showed reduced effector cell proliferation in proliferation analysis suggesting that both T-cell activation and proliferation rate are significantly reduced after use of allogeneic MSC. In monotherapy with MMF, ciclosporin and sirolimus, a dose-dependent inhibition of proliferation could be demonstrated for each of the immunosuppressants. Combination therapy with MSC and MMF showed a significant synergistic effect on the proliferation inhibition of CD4 T cells, which exceeded the extent of the respective monotherapy, while neither the combination therapy with cyclosporine nor with sirolimus was successful.

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