| License: Creative Commons Attribution No Derivatives 4.0 (12MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-372756
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.37275
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 2 May 2019 |
| Referee: | Prof. Dr. Oliver Reiser and Prof. Dr. Julia Rehbein and Prof. Dr. Frank-Michael Matysik |
| Date of exam: | 27 April 2018 |
| Institutions: | Chemistry and Pharmacy > Institut für Organische Chemie Chemistry and Pharmacy > Institut für Organische Chemie > Lehrstuhl Prof. Dr. Oliver Reiser |
| Projects (Historical): | DFG - FOR 1979 |
| Interdisciplinary Subject Network: | Not selected |
| Research groups and research centres: | Not selected |
| Keywords: | Organic Chemistry, Catalysis, High Pressure, ¹⁵N-labeled compounds |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 540 Chemistry & allied sciences |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 37275 |
Abstract (English)
Over the last century, the use of high hydrostatic pressure has established itself as a valuable tool in chemistry, either as activation mode for chemical reactions or in combination with spectroscopic methods in order to investigate the structural and conformational behavior of (bio-)molecules. The first chapter of this thesis compares the influence of high-temperature and high-pressure ...
Abstract (English)
Over the last century, the use of high hydrostatic pressure has established itself as a valuable tool in chemistry, either as activation mode for chemical reactions or in combination with spectroscopic methods in order to investigate the structural and conformational behavior of (bio-)molecules.
The first chapter of this thesis compares the influence of high-temperature and high-pressure conditions on the Lewis base-organocatalyzed Michael addition of aldehydes (39a-g) to trans-β-nitrostyrene (40), using a racemic (42) as well as an asymmetric catalyst (28) (Scheme 44). The investigations demonstrated that pressurization clearly outperforms conventional heating as secondary activation mode. Compression provided higher reactivities and vastly improved
diastereoselectivities compared to ambient conditions and led to no erosion of enantioselectivity in the asymmetric reactions. These results illustrate the viability of the high-pressure technique as a mild and powerful alternative to the established heating procedure.
The second chapter describes the synthesis of three different tripeptide organocatalysts containing unnatural β-amino acids and the evaluation of their catalytic as well as structural behavior under pressure. Key step for the synthesis of the flexible tripeptides 52 and ent-52 was the desymmetrization
of meso anhydride cis-56 in order to obtain the enantiopure β-amino acids. For the rigidified 53, anthranilic acid (54) could be used as starting material (Scheme 45). Their catalytic abilities were subsequently put to the test in an intermolecular aldol and a Michael addition under ambient as well as high-pressure conditions. In both transformations, the catalysts exhibited significantly increased reaction rates at elevated pressures. While the rigidified tripeptide 53 proved to be the most susceptible to pressure in terms of reactivity, the flexible catalysts 52 and ent-52 displayed a slight increase in enantioselectivity in the aldol reaction upon pressurization (Scheme 46). As this observation might be linked to a pressure-induced conformational change, it was decided to further investigate the structural behavior of catalyst 52. High-pressure NMR studies in acetone-d₆/D₂O (10:1) revealed that the tripeptide 52 resides in at least three different conformations. These are probably caused by ring inversion of the central β-amino acid and rotations around the peptide bond of the N-terminal prolyl moiety.
Since the high structural ambiguity of 52 complicated the conformational analysis, two model compounds were synthesized in order to solely investigate the behavior of the central β-amino acid. The findings are described in the third chapter. Both molecules were synthesized from their respective meso anhydrides: cis-95 representing the structural analog to 52 and trans-95 as a reference which
does not undergo ring inversion (Scheme 47). NMR- as well as high pressure IR-spectroscopy in chloroform revealed that cis-95 resides in only one conformation which is stabilized by an intramolecular hydrogen bond. The isomeric trans-95, however, resides in two conformations, which are probably caused by a cis-trans-isomerism of the peptide bond of the N-acetyl moiety.
The final chapter describes the synthesis of two ¹⁵N-labeled compounds for investigations with NMR spectroscopy. Both molecules, ¹⁵N-TMAO (¹⁵N-102) and ¹⁵N-NMA (15N-103), were obtained from inorganic, affordable ¹⁵NH₄Cl (15N-104) in analytically pure form and have been used in an ongoing collaborative research project within the FOR 1979 high-pressure research group (Scheme 48). TMAO (102) represents a naturally occurring osmolyte that stabilizes proteins of deep sea fish against high pressures, making it a relevant research subject. The synthesis ¹⁵N-NMA (¹⁵N-103) became necessary in order to enable validation of a computational model for the prediction of NMR shifts under pressure developed by Kast et al. with actual empiric data. First promising results have already been published, with further investigations still ongoing within the research group.
Translation of the abstract (German)
Über das letzte Jahrhundert hat sich die Verwendung von hohem hydrostatischen Druck als wertvolles Werkzeug in der Chemie etabliert, entweder als Aktivierungsmethode für chemische Reaktionen oder in Kombination mit spektroskopischen Methoden um das strukturelle und konformelle Verhalten von (Bio-)Molekülen zu untersuchen. Das erste Kapitel dieser Arbeit vergleicht den Einfluss von ...
Translation of the abstract (German)
Über das letzte Jahrhundert hat sich die Verwendung von hohem hydrostatischen Druck als wertvolles Werkzeug in der Chemie etabliert, entweder als Aktivierungsmethode für chemische Reaktionen oder in Kombination mit spektroskopischen Methoden um das strukturelle und konformelle Verhalten von (Bio-)Molekülen zu untersuchen.
Das erste Kapitel dieser Arbeit vergleicht den Einfluss von Hochtemperatur- und Hochdruckbedingungen auf die Lewis-Base-organokatalysierte Michael-Addition von Aldehyden
(39a-g) an trans-β-Nitrostyrol (40), unter Verwendungen eines racemischen (42) und eines asymmetrischen Katalysators (28) (Schema 1). Die Untersuchungen zeigten, dass Druckbeaufschlagung als sekundäre Aktivierungsmethode das konventionelle Heizen klar übertrifft. Kompression führte zu höherer Reaktivität und erheblich verbesserter Diastereoselektivität im Vergleich zu Normalbedingungen und führte zu keiner Abnahme der Enantioselektivität in den asymmetrischen Reaktionen. Diese Ergebnisse verdeutlichen die Wirksamkeit der Hochdruckmethodik als eine milde und zugleich leistungsfähige Alternative zum konventionellen Aufheizen der Reaktionsmischung.
Das zweite Kapitel beschreibt die Synthese von drei verschiedenen Tripeptidorganokatalysatoren, welche unnatürliche β-Aminosäuren enthalten, und die Evaluierung ihres katalytischen sowie strukturellen Verhaltens unter Druck. Den Schlüsselschritt für die Synthese der flexiblen Tripeptide 52 und ent-52 stellte die Desymmetrisierung des meso-Anhydrids cis-56 dar, um die enantiomerenreinen β-Aminosäuren zu erhalten. Für das rigidere 53 konnte Anthranilsäure (54) als Startmaterial verwendet werden (Schema 2). Ihre katalytischen Fähigkeiten wurden anschließend in einer intermolekularen Aldol- sowie einer
Michael-Addition unter Normal- sowie Hochdruckbedingungen getestet. In beiden Reaktionen zeigten die Katalysatoren signifikant gesteigerte Reaktionsgeschwindigkeiten unter erhöhtem Druck. Während
der Druck den deutlichsten Einfluss auf die Reaktivität des rigideren Tripeptids 53 hatte, zeigten die flexibleren Katalysatoren 52 und ent-52 eine leicht erhöhte Enantioselektivität in der Aldolreaktion bei
Druckbeaufschlagung (Schema 3). Da diese Beobachtung mit einer druckinduzierten Konformationsänderung zusammenhängen könnte, wurde entschieden das strukturelle Verhalten des Katalysators 52 weiter zu untersuchen. Hochdruck NMR-Studien in Aceton-d₆/D₂O (10:1) zeigten, dass das Tripeptid 52 in mindestens drei verschiedenen
Konformationen vorliegt. Diese werden vermutlich durch Ringinversion der zentralen β-Aminosäure sowie durch Rotationen um die Peptidbindung des N-terminalen Prolylrests verursacht.
Nachdem die strukturelle Vieldeutigkeit von 52 die konformelle Analyse erschwerte, wurden zwei Modellverbindungen synthetisiert, um allein das Verhalten der zentralen β-Aminosäure studieren zu können. Die Ergebnisse werden im dritten Kapitel beschrieben. Beide Moleküle wurden ausgehend von den entsprechenden meso-Anhydriden synthetisiert: cis-95 als strukturelles Analogon zu 52 und
trans-95 als eine Referenzverbindung, welche keine Ringinversion zeigt (Schema 4). NMR- sowie Hochdruck-IR-Spektroskopie in Chloroform zeigte, dass cis-95 in nur einer Konformation vorliegt, welche durch eine intramolekulare Wasserstoffbrückenbindung stabilisiert wird. Das isomere trans-95 hingegen liegt in zwei Konformationen vor, welche vermutlich von einer cis-trans-Isomerie der Peptidbindung des N-Acetylrests hervorgerufen werden.
Das letzte Kapitel beschreibt die Synthese von zwei ¹⁵N-markierten Verbindungen für NMR-Untersuchungen. Beide Moleküle, ¹⁵N-TMAO (¹⁵N-102) und ¹⁵N-NMA (¹⁵N-103), wurden aus anorganischem, kostengünstigen ¹⁵NH₄Cl (¹⁵N-104) in analysenreiner Form hergestellt und in gruppenübergreifenden Projekten innerhalb der FOR 1979 Hochdruckforschergruppe verwendet (Schema 5). TMAO (102) stellt einen natürlich vorkommenden Osmolyt dar, welcher Proteine von Tiefseefischen gegen hohe Drücke stabilisiert, was es zu einem relevanten Forschungsobjekt macht.
Die Synthese von ¹⁵N-NMA (¹⁵N-103) war notwendig, um ein von Kast et al. entwickeltes Computermodell zur Vorhersage von NMR-Verschiebungen unter Druck mithilfe von empirischen Daten validieren zu können. Erste vielversprechende Ergebnisse wurden bereits publiziert und weitere Untersuchungen werden innerhalb der Forschergruppe fortgeführt.
Metadata last modified: 25 Nov 2020 19:50
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