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- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-373560
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 23 May 2018 |
| Referee: | Prof. Dr. Michael Melter |
| Date of exam: | 29 March 2018 |
| Institutions: | Medicine > Lehrstuhl für Kinder- und Jugendmedizin |
| Keywords: | bile acid profiles pediatric hepatobiliary diseases |
| Dewey Decimal Classification: | 600 Technology > 610 Medical sciences Medicine 600 Technology > 615 Pharmacy |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 37356 |
Abstract (German)
Hepatobiliäre Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter stellen ein breites Spektrum und damit eine differentialdiagnostische Herausforderung dar. Die Arbeit hatte zum Ziel, quantitative und qualitative Veränderungen in der Zusammensetzung des Gallensäurepools bei cholestatischen pädiatrischen Hepatopathien zu analysieren, um insbesondere distinktive Gallensäure-Profilmuster nachzuweisen. Wir ...
Abstract (German)
Hepatobiliäre Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter stellen ein breites Spektrum und damit eine differentialdiagnostische Herausforderung dar. Die Arbeit hatte zum Ziel, quantitative und qualitative Veränderungen in der Zusammensetzung des Gallensäurepools bei cholestatischen pädiatrischen Hepatopathien zu analysieren, um insbesondere distinktive Gallensäure-Profilmuster nachzuweisen.
Wir konnten zeigen, dass sich anhand der GS-Profil-Zusammensetzung eindeutig zwischen einer cholestatischen und nicht-cholestatischen Erkrankung differenzieren lässt. Bei cholestatischen Erkrankungen dominieren mit zunehmender Cholestase (Gesamtgallensäuren > 50 µmol/l) vier Gallensäuremetabolite, und zwar die Glycin- und Taurinkonjugate der beiden primären Gallensäuren Cholsäure und Chenodeoxycholsäure bei nahezu absolutem Fehlen der sekundären GS. Bereits ohne Erhöhung der Gesamtkonzentration der GS (Gesamtgallensäuren < 20 µmol/l) zeichnet sich bei Patienten mit cholestatischer Erkrankung ein Fehlen von sekundären GS ab. Darüber hinaus findet sich bei diesen eine Erhöhung der konjugierten Cholsäure- und Chenodeoxycholsäure-Metaboliten im GS-Pool. Das Fehlen von sekundären GS hat sich als äußerst sensitiver Parameter zur Abgrenzung einer cholestatischen von einer hepatischen Erkrankung anderer Ätiologie gezeigt.
Des Weiteren lässt sich eine Subgruppe der hepatobiliären Erkrankungen, nämlich das Alagille-Syndrom und die progressiv familiären intrahepatischen Cholestase-Syndrome, aufgrund signifikant deutlich erhöhter Cholsäure-Konjugate charakterisieren und ermöglicht somit eine sensitive Abgrenzung dieser „intrahepatischen“ Cholestase-Erkrankungen zu anderen Hepatopathien.
Bei Patienten mit cystischer Fibrose findet sich eine charakteristische GS-Pool-Zusammensetzung. Sie präsentieren sich als Einzige mit einem erhöhten Anteil an unkonjugierten primären GS und einer erniedrigten Konzentration an Taurin-konjugierten GS sowie sekundären GS. Dieses GS-Profil-Muster legt die Vermutung nahe, dass die Hepatopathie mit einer möglichen Toxizität dieser GS-Pool-Zusammensetzung in Zusammenhang stehen könnte.
Aufgrund unserer Ergebnisse ließ sich zeigen, dass Erkrankungen mit portosystemischem Shunt eine Erhöhung der sekundären GS aufgrund fehlender hepatischer Clearance aufweisen.
Nach Aufnahme einer Mahlzeit ist von einem postprandialen Anstieg der GS insbesondere der sekundären GS auszugehen. Wir konnten allerdings zeigen, dass bei Vorliegen einer cholestatischen GS-Pool-Zusammensetzung unabhängig der Einhaltung einer Nüchternzeit ein Fehlen von sekundären GS imponiert. Somit ist die Aussagekraft zumindest bei pädiatrischen Patienten bei Nichteinhaltung der Nüchternzeit nicht beeinträchtigt.
Die hydrophile Gallensäure Ursodeoxycholsäure gilt als Therapeutikum der Wahl bei cholestatischen Erkrankungen und zeichnet sich durch eine deutliche Anreicherung von UDCA-Metaboliten im GS-Profil in unserem Patientenkollektiv aus. Anhand des GS-Profils lässt sich mit unserem Vorgehen identifizieren, ob die Erhöhung der Gesamt-Konzentration der GS auf die orale Zufuhr von UDCA oder auf eine Erhöhung der endogenen GS als Ausdruck einer Cholestase zurückzuführen ist.
Aufgrund unserer Ergebnisse lässt sich folgern, dass die analytische Differenzierung der GS-Konzentrationen im Serum einen zusätzlichen sensitiven diagnostischen Baustein in der Differentialdiagnostik pädiatrischer (cholestatischer) Lebererkrankungen darstellt. Darüber hinaus erscheint die GS-Differenzierung als innovative Methode der Steuerung einer individualisierten UDCA-Therapie. Gleiches gilt ggf. auch für andere Therapeutika.
Translation of the abstract (English)
Hepatobiliary disorders in childhood and adolescence consist of a broad disease spectrum and can present a diagnostic challenge. The aim of the thesis was to identify distinctive bile acid patterns by analyzing quantitative and qualitative changes in the composition of the bile acid pool in cholestatic pediatric hepatopathies. A clear differentiation between cholestatic and non-cholestatic ...
Translation of the abstract (English)
Hepatobiliary disorders in childhood and adolescence consist of a broad disease spectrum and can present a diagnostic challenge. The aim of the thesis was to identify distinctive bile acid patterns by analyzing quantitative and qualitative changes in the composition of the bile acid pool in cholestatic pediatric hepatopathies.
A clear differentiation between cholestatic and non-cholestatic diseases can be made based on the bile acid profile composition. In cholestatic diseases, with increasing cholestasis (total bile acids> 50 μmol / l), four bile acid metabolites dominate, the glycine and taurine conjugates of the two primary bile acids, cholic acid and chenodeoxycholic acid, with almost total absence of secondary bile acids. Even without an increase in the total concentration of bile acids (total bile acids <20 μmol / l), a lack of secondary bile acids is evident in patients with cholestatic disease. In addition, cholestatic disorders show an increase in the conjugated cholic acid and chenodeoxycholic acid metabolites in the bile acid pool. The absence of secondary bile acids proof to be an extremely sensitive parameter to differentiate cholestatic from non-cholestatic liver diseases. Furthermore, a subgroup of hepatobiliary diseases can be characterized by significantly increased cholic acid conjugates, namely Alagille syndrome and the progressive familial intrahepatic cholestasis syndromes.This allows a sensitive differentiation of these "intrahepatic" cholestatic diseases to other hepatopathies.
Individuals with cystic fibrosis have a characteristic bile acid pool composition as well. They are the only group of patients with an increased proportion of unconjugated primary bile acids and a reduced concentration of taurine-conjugated and secondary bile acids. This bile acid profile pattern suggests that their hepatopathy may be related to potential toxicity of this bile acid pool composition.
Based on these results, it has been shown that diseases with a portosystemic shunt have an increase in secondary bile acids due to a lack of hepatic clearance.
After consumption of a meal, a postprandial increase in the bile acid level, especially the secondary bile acids, can be assumed. However, our analysis shows that there is a lack of secondary bile acids in the presence of a cholestatic bile acid pool composition, irrespective of fasting. Therefore the significance, at least in pediatric patient population, is not reduced due to non-fasting.
The hydrophilic bile acid ursodeoxycholic acid is considered the treatment of choice in cholestatic diseases and is characterized by a significant accumulation of ursodeoxycholic metabolites in the bile acid profile in our patient collective. With our approach we can identify with the bile acid profile whether the increase in total bile acid concentration can be traced to the oral administration of ursodeoxycholic or to an increase in endogenous bile acids as an expression of cholestasis.
Based on our results, it can be concluded that the analytical differentiation of bile acid concentrations in serum represents an additional sensitive diagnostic component in the differential diagnosis of pediatric (cholestatic) liver diseases. Additionally, bile acid differentiation appears to be an innovative method of controlling individualized ursodeoxycholic therapy. The same may apply to other therapeutics.
Metadata last modified: 25 Nov 2020 15:42
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