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- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-374637
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.37463
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 9 July 2018 |
| Referee: | Prof. Dr. Daniel Wolff |
| Date of exam: | 10 April 2018 |
| Institutions: | Medicine > Lehrstuhl für Innere Medizin III (Hämatologie und Internistische Onkologie) |
| Keywords: | Multiples Myelom, Allogene Stammzellentransplantation, Rezidivtherapie nach allogener Stammzellentransplantation |
| Dewey Decimal Classification: | 600 Technology > 610 Medical sciences Medicine |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 37463 |
Abstract (German)
In dieser retrospektiven Arbeit wurden 69 Patienten mit Multiplem Myelom untersucht, die zwischen 2000 und 2013 am Universitätsklinikum Regensburg eine allogene SZT erhielten. Die Daten von zwei Patienten mit Zweittransplantationen von verschiedenen Spendern wurden ebenfalls einbezogen. Somit wurden 71 allogene SZT analysiert, von denen anschließend 46 Patienten wegen eines Rezidivs nach ...
Abstract (German)
In dieser retrospektiven Arbeit wurden 69 Patienten mit Multiplem Myelom untersucht, die zwischen 2000 und 2013 am Universitätsklinikum Regensburg eine allogene SZT erhielten. Die Daten von zwei Patienten mit Zweittransplantationen von verschiedenen Spendern wurden ebenfalls einbezogen. Somit wurden 71 allogene SZT analysiert, von denen anschließend 46 Patienten wegen eines Rezidivs nach allogener SZT behandelt wurden.
Das mediane progressionsfreie Überleben nach allogener SZT lag im Gesamtkollektiv bei 10,2 Monaten und das Gesamtüberleben bei 51,1 Monaten. Das mediane Gesamtüberleben bei Patienten mit Rezidiv nach allogener SZT betrug 52,1 Monate und bei Patienten ohne Rezidiv 10,1 Monate. Das mediane Gesamtüberleben ab Diagnose eines Rezidivs nach allogener SZT lag bei 50,2 Monaten. Bei Erreichen einer CR infolge einer Rezidivtherapie nach allogener SZT ergab sich ein medianes krankheitsfreies Überleben von 35,0 Monaten. Hingegen lag das mediane krankheitsfreie Überleben in VGPR nach allogener SZT und anschließender Rezidivtherapie bei nur 6,7 Monaten. Dies zeigt, dass im Gegensatz zu anderen Erkrankungen auch im Falle eines Rezidivs nach allogener SZT, insbesondere bei Erreichen einer CR, eine langfristige Krankheitskontrolle möglich ist.
Eine therapieassoziierte Mortalität ereignete sich bei 22,1 % der Patienten nach allogener SZT. Jeweils nahezu die Hälfte dieser Patienten verstarb aufgrund einer akuten GvHD und einer Infektion. Die therapieassoziierte Mortalität bis zum Tag 100 lag bei 9,0 %.
Als positiver Einflussfaktor für ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben nach allogener SZT erwies sich in multivariater Analyse eine 2. CR zum Zeitpunkt der allogenen SZT verglichen mit späteren Transplantationen (> 2. CR, > 1. PR, SD, PD). Transplantationen in 1. CR erbrachten verglichen mit Transplantationen in 1. PR keinen Vorteil hinsichtlich eines längeren progressionsfreien Überlebens. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass für ein längeres progressionsfreies Überleben vor allem mindestens eine PR zum Zeitpunkt der allogenen SZT entscheidend zu sein scheint, mit einem Vorteil für Patienten, die spätestens in 2. Remission transplantiert werden. Limitiert wird eine verlässliche Aussage allerdings durch die zu kleine Patientenzahl des betrachteten Kollektivs. Weiterhin zeigte die Analyse als stärksten positiven unabhängigen Faktor für ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben eine primär geplante autologe/allogene SZT verglichen mit einer allogenen SZT im
Rezidiv nach autologer SZT. Nur in univariater Analyse bestätigt, aber verglichen mit anderen Studien ebenfalls als relevante positive Einflussfaktoren für ein längeres progressionsfreies Überleben zu betrachten, sind maximal zwei Vortherapien vor allogener SZT und das Auftreten einer chronischen GvHD, vor allem in moderater bis schwerer Ausprägung.
Eine Chemotherapie in Kombination mit einer DLI erbrachte im Vergleich zu einer alleinigen Chemotherapie keinen signifikanten Unterschied im progressionsfreien Überleben. Patienten, die infolge einer Chemotherapie mit DLI eine (meist chronische) GvHD entwickelten, wiesen eine höhere Ansprechrate auf. Insbesondere unter den Patienten, die eine CR erreichten, hatten fast alle Patienten eine chronische GvHD.
Eine chronische GvHD nach allogener SZT führte im Vergleich zum Gesamtkollektiv zwar kaum zu einem längeren progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben, jedoch zeigte sich, wenn auch nur in univariater Analyse, eine chronische GvHD als signifikant positiver Einflussfaktor für ein längeres progressionsfreies Überleben.
Unter allen verabreichten Substanzen im Rezidiv nach allogener SZT ließ sich die höchste Ansprechrate und das längste progressionsfreie Überleben durch Lenalidomid erreichen. Durch eine Kombination aus Lenalidomid und DLI konnte im Vergleich zu einer alleinigen Lenalidomid-Therapie eine höhere Ansprechrate und ein längeres progressionsfreies Überleben erzielt werden. Die Toxizitätsrate unter Lenalidomid war relativ gering, die GvHD-Inzidenz hingegen recht hoch.
Auch eine Bortezomib-Therapie erzielte hohe Ansprechraten mit einer deutlichen Erhöhung der CR-Rate und einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens durch eine zusätzliche DLI. Die GvHD-Inzidenz war niedrig, die Toxizitätsrate unter allen verabreichten Substanzen mit 64,0 % jedoch am höchsten.
Eine Thalidomid-Monotherapie ohne zusätzliche DLI erzielte bei geringer GvHD-Inzidenz und mäßiger Toxizitätsrate eine ähnlich hohe Ansprechrate wie eine Bortezomib-Therapie. Thalidomid in Kombination mit einer DLI erreichte bei sehr hoher GvHD-Inzidenz kein Therapieansprechen. Inwieweit eine zusätzliche DLI im Rezidiv nach allogener SZT tatsächlich eine Rolle spielt, kann wegen der zu kleinen Fallzahl kaum beurteilt werden.
Interferon alpha erwies sich bei sehr niedriger Toxizitäts- und geringer GvHD-Rate vor allem in der Erhaltungstherapie als effektiv. In fast allen Fällen konnte der vorherige Remissionsstand deutlich verlängert werden, ohne den Remissionsstatus zu verbessern. Bei Myelomprogress
erreichte lediglich ein Patient durch Interferon alpha eine Langzeitremission, jedoch begleitet durch eine kontinuierlich aktive moderate bis schwere chronische GvHD. Eine zusätzliche DLI zeigte bei höherer GvHD-Inzidenz keine besseren Effekte.
Den neuen Substanzen (Lenalidomid, Bortezomib, Thalidomid) hinsichtlich der Ansprechrate und des progressionsfreien Überlebens unterlegen waren bei mäßigen bis niedrigen Toxizitätsraten eine metronome biomodulatorische Chemotherapie sowie eine Therapie mit BDC und CAD. Bendamustin und Melphalan (niedrig dosiert) zeigten kein Ansprechen und sind bei niedriger Toxizitätsrate als palliative Therapieoptionen zu betrachten. Inwieweit Pomalidomid im Rezidiv nach allogener SZT Effekte zeigt, lässt sich aufgrund der sehr kleinen Fallzahl nicht abschätzen.
Im Vergleich zu anderen Studien, die durch Rezidivtherapien nach allogener SZT teilweise bessere Ergebnisse erzielten, befanden sich die Patienten der vorliegenden Analyse bereits in einem weiter fortgeschrittenen Krankheitsverlauf und hatten insgesamt mehr Vortherapien durchlaufen. Zudem waren die Patientenkollektive der anderen Studien meist klein und nicht alle Patienten befanden sich bei Therapiebeginn im Progress. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass sich bei insgesamt moderatem Nebenwirkungsprofil auch bei vielfach vortherapierten Patienten im Rezidiv nach allogener SZT insbesondere durch den Einsatz der neuen Substanzen hohe Ansprechraten zwischen 50,0 % und 81,9 % mit langen progressionsfreien Überlebenszeiten zwischen 8,0 und 14,9 Monaten erzielen lassen. Eine zusätzliche DLI kann den immunmodulatorischen Effekt und somit den Graft-versus-Myeloma-Effekt, in Abhängigkeit von der Entwicklung einer chronischen GvHD, zum Teil verstärken. Durch eine anschließende Erhaltungstherapie mit Interferon alpha kann das progressionsfreie Überleben deutlich verlängert werden.
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine immunologische Kontrolle der Erkrankung mit einer chronischen GvHD assoziiert ist und gleichzeitig für das Erreichen einer langfristigen Remission entscheidend ist. Bezüglich des optimalen Zeitpunktes der SZT unterstützen die Ergebnisse den Einsatz einer allogenen SZT im Anschluss an die erste autologe SZT im Rahmen der Primärtherapie oder spätestens in 2. Remission. Eine CR nach allogener SZT ist für das Erreichen einer langfristigen Remission entscheidend und muss damit als eine wichtige Voraussetzung für eine Langzeitremission betrachtet werden. Aber auch im Rezidiv nach allogener SZT lassen sich ebenso wie nach 1. CR nach allogener SZT erneut in ähnlichem Maße Langzeitremissionen mit Aussicht auf Kuration erreichen.
Translation of the abstract (English)
This retrospective study investigated 69 patients with multiple myeloma who received allogeneic stem cell transplantation (SCT) at the Regensburg University Hospital between 2000 and 2013. Data from two patients with second transplantations from different donors was also included. Hence, 71 allogeneic SCT were analysed, of which ultimately 46 patients were treated after allogeneic SCT due to ...
Translation of the abstract (English)
This retrospective study investigated 69 patients with multiple myeloma who received allogeneic stem cell transplantation (SCT) at the Regensburg University Hospital between 2000 and 2013. Data from two patients with second transplantations from different donors was also included. Hence, 71 allogeneic SCT were analysed, of which ultimately 46 patients were treated after allogeneic SCT due to relapse.
The median progression-free survival after allogeneic SCT for the whole group was 10.2 months and overall survival was 51.1 months. Median overall survival was 52.1 months in patients with relapse after allogeneic SCT and 10.1 months in patients with no relapse. Median overall survival after diagnosis of a relapse after allogeneic SCT was 50.2 months. After achieving complete remission (CR) as a result of a treatment for relapse after allogeneic SCT, the median disease-free survival was 35.0 months. In contrast, the median disease-free survival in patients with very good partial response after allogeneic SCT and subsequent treatment for relapse was only 6.7 months. These results indicate that unlike other diseases, long-term control is possible even in the case of relapse after allogeneic SCT, in particular in patients who achieve CR.
Treatment-related mortality occurred in 22.1 % of patients following allogeneic SCT. Almost half of these patients died due to acute graft-versus-host-disease (GvHD) and infection. Treatment-related mortality up to day 100 was 9.0 %.
Multivariate analysis revealed that a positive factor for significantly longer progression-free survival after allogeneic SCT was a second CR at the time of the allogeneic SCT compared to later transplantations (> second CR, > first partial response (PR), stable disease, progressive disease). Transplantations in the first CR showed no advantage compared to those in first PR in terms of longer progression-free survival. These results highlight that for longer progression-free survival, at least one PR at the time of the allogeneic SCT appears to be particularly important, with an advantage for patients who receive transplantation no later than during second remission. However, reliable conclusions are limited by the small number of patients in the collective. Further, the analysis reveals the most positive independent factor for significantly longer progression-free survival is a primary schedule autologous/allogeneic SCT compared to allogeneic SCT in relapse after autologous SCT. Moreover, we confirmed only in univariate analysis but compared with other studies we identified as relevant positive
factors for longer progression-free survival at most two previous therapies before allogeneic SCT and the occurrence of chronic GvHD, in particular in moderate to severe cases.
Compared to chemotherapy alone, chemotherapy in combination with donor lymphocyte infusion (DLI) did not achieve significantly better progression-free survival. Patients who developed (mostly chronic) GvHD as a consequence of chemotherapy with DLI showed higher rates of response. In particular, almost all patients who achieved CR experienced chronic GvHD.
Compared to the overall collective, a chronic GvHD after allogeneic SCT did not lead to a longer progression-free survival and overall survival; however, even when examined only in univariate analysis, chronic GvHD appeared to be a significant positive factor for longer progression-free survival.
Of all the substances administered during relapse after allogeneic SCT, the best response rates and the longest progression-free survival was achieved with lenalidomide. Compared to treatment with lenalidomide alone, the combination of lenalidomide and DLI resulted in greater response rates and longer progression-free survival. The toxicity rate under lenalidomide was relatively low but the incidence of GvHD was quite high.
Likewise, treatment with bortezomib resulted in good response rates with a significant increase in the CR rate and extension of progression-free survival achieved with additional DLI. The incidence of GvHD was low but the toxicity rate was highest amongst all the substances administered at 64.0 %.
Thalidomide monotherapy with no additional DLI resulted in low incidence of GvHD and moderate toxicity rate while achieving response rate as good as with bortezomib. Thalidomide in combination with DLI resulted in no treatment response but very high incidence of GvHD. Because of the small number of cases, the extent to which additional DLI in relapse after allogeneic SCT actually plays a role cannot be determined.
With low rates of toxicity and GvHD, interferon alpha proved to be especially effective in maintenance therapy. In almost all cases, the previous remission condition could be significantly prolonged without improving the remission status. Only one patient with myeloma progression achieved long-term remission using interferon alpha but this was accompanied by ongoing active moderate to severe chronic GvHD. Additional DLI showed no better effects but higher incidence of GvHD.
In terms of response rates and progression-free survival, biomodulatory metronomic chemotherapy and a therapy with bortezomib, cyclophosphamide, dexamethasone (BDC) and cyclophosphamide, adriamycin, dexamethasone (CAD) were with moderate to low toxicity rates inferior to the new substances (lenalidomide, bortezomib, thalidomide). Bendamustine and melphalan (low dose) showed no response and should be considered palliative therapy options with low toxicity rates. The extent to which pomalidomide shows effects in relapse after allogeneic SCT could not be estimated due to low numbers of cases.
Compared to other studies that in some cases showed better results from relapse therapy after allogeneic SCT, the patients in this analysis were already in a more advanced stage of disease and overall had undergone more previous treatments. In addition, the patient collectives in other studies were generally small and not all patients were in progression at the beginning of therapy. The results of this study indicate that even with a wide range of previous therapies, patients in relapse after allogeneic SCT showed high response rates between 50.0 % and 81.9 % and long progression-free survival periods between 8.0 and 14.9 months with an overall moderate side effect profile, especially through the use of new substances. Additional DLI may in part enhance the immunomodulatory effect and thus the graft-versus-myeloma effect, depending on the development of chronic GvHD. Subsequent maintenance therapy with interferon alpha can significantly extend the progression-free survival period.
The results also indicate that immunological control of the disease is associated with chronic GvHD and at the same time is key for achieving long-term remission. In terms of the optimal timing of the SCT, the results support the use of allogeneic SCT following the first autologous SCT as a part of the primary therapy or no later than in the second remission. A CR after allogeneic SCT is key for achieving long-term remission and must therefore also be viewed as an important prerequisite for long-term remission. However, long-term remission that is just as long as in patients after the first CR after allogeneic SCT, with the prospect of a curative effect, can also be achieved in patients in relapse after allogeneic SCT.
Metadata last modified: 25 Nov 2020 19:34
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