Antiarrhythmische Effekte der Ryanodinrezeptorstabilisierung durch Dantrolen im humanen Myokard

Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	20 November 2018
Begutachter (Erstgutachter):	Prof. Dr. Samuel Tobias Sossalla und PD Dr. Markus Zimmermann
Tag der Prüfung:	16 November 2018
Institutionen:	Nicht ausgewählt
Stichwörter / Keywords:	Dantrolen, Antiarrhythmische Therapie, Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Zum Teil
Dokumenten-ID:	38036

Zusammenfassung (Deutsch)

Kardiale Arrhythmien bestimmen maßgeblich die hohe Morbidität und Mortalität kardiovaskulärer Erkrankungen. Der kardiale Ryanodinrezeptors 2 (RyR2) ist pathophysiologisch für die zelluläre Arrhythmogenese in der Herzinsuffizienz und beim Vorhofflimmern bedeutsam. Eine Destabilisierung des RyR2 kann zu zellulären Ca2+-Freisetzungen führen, die Arrhythmien triggern können. Die vorliegende Arbeit ...

Zusammenfassung (Deutsch)

Kardiale Arrhythmien bestimmen maßgeblich die hohe Morbidität und Mortalität kardiovaskulärer Erkrankungen. Der kardiale Ryanodinrezeptors 2 (RyR2) ist pathophysiologisch für die zelluläre Arrhythmogenese in der Herzinsuffizienz und beim Vorhofflimmern bedeutsam. Eine Destabilisierung des RyR2 kann zu zellulären Ca2+-Freisetzungen führen, die Arrhythmien triggern können.
Die vorliegende Arbeit hat mögliche antiarrhythmische Effekte der RyR2-Stabilisierung durch Dantrolen in isolierten humanen ventrikulären Herzzellen von Patienten mit Herzinsuffizienz, sowie in atrialen Zellen von Patienten mit Vorhofflimmern oder Sinusrhythmus untersucht. Mittels Konfokalmikroskopie unter Verwendung des Ca2+-Farbstoffes Fluo-3 konnte nachgewiesen werden, dass Dantrolen (10 µmol/l) arrhythmogene diastolische Ca2+-Freisetzungen in ventrikulären Kardiomyozyten von Patienten mit Herzinsuffizienz und in atrialen Kardiomyozyten von Patienten mit Vorhofflimmern vermindert. Unter Verwendung der Patch-Clamp-Technik wurde konsekutiv die Inzidenz von zellulären Nachdepolarisationen, die durch die elektrogene Ca2+-Depletion entstehen können, untersucht. Diese zellulären arrhythmogenen Trigger, welche typischerweise vermehrt bei Herzinsuffizienz und bei Vorhofflimmern auftreten, waren in Dantrolen-behandelten Kardiomyozyten von Patienten mit Herzinsuffizienz oder Vorhofflimmern signifikant supprimiert. Mittels Konfokalmikroskopie wurden in atrialen Kardiomyozyten von Patienten mit Sinusrhythmus, bei denen keine RyR2-Destabilisierung vorbeschrieben ist, basal weniger diastolische Ca2+-Freisetzungen als in Kardiomyozyten von Patienten mit Vorhofflimmern beobachtet. Im Gegensatz zum Vorhofflimmern zeigten sich jedoch keine Effekte von Dantrolen auf diastolische Ca2+-Freisetzungen in atrialen Kardiomyozyten von Patienten mit Sinusrhythmus. Hierdurch wird ein selektiver antiarrhythmischer Wirkmechanismus von Dantrolen, der sich auf destabilisierte, „kranke“ RyR2 beschränkt, suggeriert. Abschließend zeigte Dantrolen keine Effekte auf die Aktionspotentialdauer oder auf die Kontraktilität von ventrikulären Myokardtrabekeln aus humanen Herzen. Dies stellt einen Vorteil der Substanz gegenüber zahlreich negativ inotrop wirkenden Antiarrhythmika dar.
Diese Arbeit konnte somit erstmals antiarrhythmische Eigenschaften der RyR2-Stabilisierung mittels Dantrolen im menschlichen Myokard demonstrieren und diese in den Kontext kardialer Pathologien einordnen. Zugleich konnten Einflüsse von Dantrolen auf das kardiale Aktionspotential und die Kontraktilität des Myokards ausgeschlossen werden. Mit dem Nachweis der antiarrhythmischen Effekte im humanen Myokard liefert diese Arbeit eine translationale Grundlage für die weitere (klinische) Erforschung von Dantrolen zur Behandlung von kardialen Arrhythmien.

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

Cardiac arrhythmias significantly determine the morbidity and mortality of cardiac diseases. Cardiac ryanodine receptors 2 (RyR2) play a pivotal role in cellular electrophysiology and arrhythmogenesis. Destabilization of RyR2 can increase diastolic sarcoplasmic reticulum Ca2+ release, which is linked to arrhythmias. The purpose of this study was to investigate the effects of dantrolene, which ...

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

Cardiac arrhythmias significantly determine the morbidity and mortality of cardiac diseases. Cardiac ryanodine receptors 2 (RyR2) play a pivotal role in cellular electrophysiology and arrhythmogenesis. Destabilization of RyR2 can increase diastolic sarcoplasmic reticulum Ca2+ release, which is linked to arrhythmias. The purpose of this study was to investigate the effects of dantrolene, which stabilizes RyR2, on arrhythmogenic triggers in human atrial fibrillation, sinusrhythm and heart failure cardiomyocytes. After exposure to dantrolene (10 µmol/l), atrial cardiomyocytes from patients with atrial fibrillation and left ventricular cardiomyocytes from patients with heart failure showed significant reductions in proarrhythmic SR Ca2+ spark frequency and diastolic SR Ca2+ leak in confocal microscopy line-scans (Fluo 3). However, no effects of dantrolene were observed in cardiomyocytes from patients with sinusrhythm suggesting that dantrolene may only affects RyR2 in the context of cardiac disease. Patch-clamp experiments revealed that dantrolene significantly suppressed delayed afterdepolarizations in heart failure and atrial fibrillation cardiomyocytes. Importantly, dantrolene had no effect on action potential duration in cardiomyocytes from patients with heart failure or patients with atrial fibrillation. In addition, dantrolene had neutral effects on contractile force of human isometrically twitching ventricular heart failure trabeculae. This study showed that dantrolene beneficially influenced disrupted SR Ca2+ homeostasis in human heart failure and atrial fibrillation. Cellular arrhythmogenic triggers were potently suppressed by dantrolene, whereas action potential duration and contractility were not affected. Thus, dantrolene may be a potential antiarrhythmic drug for patients with rhythm disorders and merits further clinical investigation.

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