Force field molecular dynamics at high hydrostatic pressures: Water, osmolytes, and peptides

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-383251
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.38325

Hölzl, Christoph

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Date of publication of this fulltext: 10 Feb 2020 09:04

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	10 February 2020
Referee:	Prof. Dr. Dominik Horinek
Date of exam:	4 February 2019
Institutions:	Chemistry and Pharmacy > Institut für Physikalische und Theoretische Chemie > Chair of Chemistry VI - Physical Chemistry (Solution Chemistry) > Prof. Dr. Dominik Horinek
Keywords:	TMAO, urea, Trp-cage, high pressure, molecular dynamics, force field, osmolyte, piezolyte, protein stability, transfer model, hydrophobic solvation, hydrophobic effect, hydrogen bond
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 540 Chemistry & allied sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	38325

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Abstract (English)

Abstract (English)

Understanding water and aqueous solutions of biomolecules at high hydrostatic pressure is important not only for the research of deep sea life, but also for gaining insight into properties relevant to ambient conditions. Some small organic molecules, called osmolytes, can stabilize or destabilize the native conformation of proteins in cells against external stresses like temperature and pressure. We use force field molecular dynamics simulations to study the influence of selected osmolytes on water and proteins solutions with respect to their response to high hydrostatic pressure. This is achieved using different approaches, which are aimed to lay the foundations for understanding and being able to simulate osmolytes at high pressures and then applying these fundamental results to more realistic systems:

1. We present a detailed analysis of the structure of pure water close to a hydrophobic alkane monolayer, which serves as a model system for studying hydrophobic solvation, up to 10 kilobars of pressure. The structural properties of interest include the frequency and geometry of rings in the hydrogen bond network, from which we deduce that the instantaneous structure of water at this hydrophobic interface increases its likeness to hexagonal ice with increasing pressure.

2. We show that it is necessary to modify the force field parameters of the protecting osmolyte trimethylamine-N-oxide (TMAO) in order to correctly reproduce its solvation structure at high pressures, and we present a systematic procedure for scaling the partial charges. For the most relevant protein denaturant, urea, we develop a new force field for aqueous solutions which significantly improves upon existing literature models at normal pressure and in the high pressure range.

3. We apply the transfer model to periodic glycine and alanine homopeptides in different secondary structures to show that helical conformations of these peptides are stabilized by TMAO even at 5 kilobars relative to an extended structure.

4. We simulate folding of the Trp-cage miniprotein in water and in TMAO solution at normal and high pressures. We find some evidence that the protecting effect of TMAO on the tertiary structure of Trp-cage is weaker but still present at 10 kbar.

Translation of the abstract (German)

Ein gutes Verständnis von Wasser und wässrigen Lösungen von Biomolekülen bei hohem hydrostatischem Druck ist nicht nur für die Forschung an Tiefseeorganismen, sondern auch für die Eigenschaften von Biomolekülen bei Normalbedingungen von Bedeutung. Bestimmte kleine organische Moleküle, Osmolyte genannt, können die nativen Konformationen von Proteinen gegen externe Einflüsse wie Temperatur und Druck stabilisieren oder destabilisieren. Wir verwenden Kraftfeld-Molekulardynamiksimulationen, um den Einfluss ausgewählter Osmolyte auf Wasser und Proteinlösungen bei verschiedenen Drücken zu untersuchen. Dazu werden verschiedene Ansätze verwendet, welche die Grundlagen für Simulationen von Osmolyten bei hohem Druck legen, und wenden diese Methoden auf realistischere Systeme an:

1. Wir präsentieren eine detaillierte Strukturanalyse von Wasser nahe einer hydrophoben Alkan-Monoschicht, welche als Modellsystem für die Untersuchung von hydrophober Solvatation dient, bei Drücken bis zu 10 Kilobar. Die strukturellen Eigenschaften, die für uns von Interesse sind, beinhalten die Häufigkeit und Geometrie von Ringen im Wasserstoffbrückennetzwerk, aus welchen wir das Resultat erhalten, dass die instantane Wasserstruktur an dieser hydrophoben Grenzfläche zunehmende Ähnlichkeit mit einer hexagonalen Eisschicht annimmt.

2. Wir zeigen dass es notwendig ist, die Kraftfeldparameter des Schutzosmolyts Trimethylamin-N-oxid (TMAO) zu modifizieren, um die Solvatationsstruktur bei hohem Druck korrekt reproduzieren zu können, und präsentieren eine systematische Methode zur Skalierung der Partialladungen. Für das wichtigste denaturierende Osmolyt, Harnstoff, entwickeln wir neue Kraftfeldparameter für wässrige Lösungen, welche viele Eigenschaften bei normalem und hohem Druck deutlich besser beschreiben als die bisher in der Literatur verwendeten Modelle.

3. Wir wenden das Transfermodell auf periodische Homopeptide von Glycin und Alanin in verschiedenen Sekundärstrukturen an, und zeigen dass TMAO die Helixkonformationen dieser Peptide relativ zum gestreckten Peptid auch bei Hochdruck stabilisiert.

4. Wir simulieren die Faltung des Miniproteins Trp-cage in Wasser und in TMAO-Lösung bei normalem und hohem Druck. Es wird gezeigt, dass der Schutzeffekt von TMAO auf die Tertiärstruktur von Trp-cage bei 10 Kilobar schwächer als bei Normalbedingungen, aber noch immer präsent ist.

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