Oxidative stress-induced epigenetic transcriptional memory as a mechanism of programmed endothelial dysfunction in large for gestational age newborn of women with obesity
Obesity is a worldwide public health problem. Contrary to the general idea that the outcomes from an obesity state only affect to the individual, it is now clear that a direct association between maternal obesity and an increased cardiometabolic risks in the progeny. In several cardiovascular diseases, endothelial dysfunction is usually the earliest event present, much before hypertension can be ...
Abstract (English)
Obesity is a worldwide public health problem. Contrary to the general idea that the outcomes from an obesity state only affect to the individual, it is now clear that a direct association between maternal obesity and an increased cardiometabolic risks in the progeny. In several cardiovascular diseases, endothelial dysfunction is usually the earliest event present, much before hypertension can be clinically evidenced. In placental and umbilical arteries from large for gestational age newborn from obese mothers (LGA-OM), endothelial dysfunction has been described, related to an alteration in the antioxidant response and to elevated levels of circulating oxidative markers. However, there is no evidence at the time showing the possible effect of the pro-oxidant environment induced in LGA-OM on the antioxidant machinery in umbilical endothelial cells; including how the altered perinatal physiology present throughout fetal development, can alter the vascular performance. In this thesis, the hypothesis that maternal obesity-induced chronic oxidative stress can modulate the fetal vascular physiology by a modification on the antioxidant machinery performance was tested. Using an H2O2-sensitive fluorescent probe an increased antioxidant capacity when exposed to exogenous oxidative challenge was evidenced in human umbilical artery endothelial cells (HUAEC) isolated from LGA-OM. This condition was not only related to an elevated basal HMOX1 gene expression but also to an over-responsive GPX1 gene transcription; associated to an open state of the chromatin in the promoter, suggesting the involvement of epigenetic mechanisms. Thus, we proposed that possibly a constant activation of the GPX1 gene due to the environmental oxidative stress could induce the over-responsive performance by the acquisition of an epigenetic transcriptional memory (ETM). To evaluate this idea we applied a double hit protocol to control-HUAEC and EA.hy926 cells. Contrary to what was expected only HMOX1 gene showed an ETM-like response. However, when induced by the first oxidative challenge, an open state of chromatin in both its proximal promoter and enhancer 2 (located 9 kilo base upstream) were associated to an enrichment of paused-RNAPII and NRF2 transcription factor, respectively. All the data indicate that oxidative stress, by itself, could act as a factor that can modulate the future response of HMOX1 gene, but it is not sufficient to modulate other antioxidant genes and GPX1. As perspective, we propose that ETM could be part of the mechanism involved in the fetal programming of endothelial dysfunction in vivo; although, still is necessary to find the specific signaling.
Translation of the abstract (German)
Übergewicht ist ein weltweites Problem der öffentlichen Gesundheit. Entgegen der allgemeinen Vorstellung, dass die Ergebnisse eines Adipositaszustands nur den Einzelnen betreffen, ist nun klar, dass ein direkter Zusammenhang zwischen mütterlicher Adipositas und einem erhöhten kardiometabolischen Risiko bei den Nachkommen besteht. Bei mehreren Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist die endotheliale ...
Translation of the abstract (German)
Übergewicht ist ein weltweites Problem der öffentlichen Gesundheit. Entgegen der allgemeinen Vorstellung, dass die Ergebnisse eines Adipositaszustands nur den Einzelnen betreffen, ist nun klar, dass ein direkter Zusammenhang zwischen mütterlicher Adipositas und einem erhöhten kardiometabolischen Risiko bei den Nachkommen besteht. Bei mehreren Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist die endotheliale Dysfunktion in der Regel das früheste Ereignis, lange bevor eine Hypertonie klinisch nachgewiesen werden kann. In großen Plazenta- und Nabelarterien für Neugeborene im Schwangerschaftsalter von adipösen Müttern (LGA-OM) wurde eine endotheliale Dysfunktion beschrieben, die mit einer Veränderung der antioxidativen Reaktion und einem erhöhten Spiegel an zirkulierenden oxidativen Markern zusammenhängt. Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es jedoch keine Belege für die mögliche Wirkung der in LGA-OM induzierten prooxidativen Umgebung auf die Antioxidationsmaschinerie in Nabelendothelzellen. Einschließlich wie die veränderte perinatale Physiologie, die während der fötalen Entwicklung vorhanden ist, die vaskuläre Leistung verändern kann. In dieser Arbeit wurde die Hypothese getestet, dass durch Fettleibigkeit bei Müttern verursachter chronischer oxidativer Stress die fetale Gefäßphysiologie durch eine Modifikation der antioxidativen Maschinenleistung modulieren kann. Unter Verwendung einer H2O2-sensitiven fluoreszierenden Sonde wurde in aus LGA-OM isolierten menschlichen Nabelarterienendothelzellen (HUAEC) eine erhöhte Antioxidanskapazität nachgewiesen, wenn sie einer exogenen oxidativen Belastung ausgesetzt wurden. Dieser Zustand hing nicht nur mit einer erhöhten basalen HMOX1-Genexpression zusammen, sondern auch mit einer überempfindlichen GPX1-Gentranskription; assoziiert mit einem offenen Zustand des Chromatins im Promotor, was auf die Beteiligung epigenetischer Mechanismen hindeutet. Daher schlugen wir vor, dass möglicherweise eine konstante Aktivierung des GPX1-Gens aufgrund des oxidativen Umweltstresses die Überreaktionsleistung durch den Erwerb eines epigenetischen Transkriptionsgedächtnisses (ETM) induzieren könnte. Um diese Idee zu bewerten, haben wir ein Double-Hit-Protokoll auf Kontroll-HUAEC- und EA.hy926-Zellen angewendet. Entgegen den Erwartungen zeigte nur das HMOX1-Gen eine ETM-ähnliche Reaktion. Bei Induktion durch die erste oxidative Exposition war jedoch ein offener Zustand von Chromatin sowohl in seinem proximalen Promotor als auch in seinem Enhancer 2 (9 Kilo Base stromaufwärts) mit einer Anreicherung des pausierten RNAPII- bzw. NRF2-Transkriptionsfaktors verbunden. Alle Daten deuten darauf hin, dass oxidativer Stress als solcher als ein Faktor wirken könnte, der die zukünftige Reaktion des HMOX1-Gens modulieren kann, aber nicht ausreicht, um andere antioxidative Gene und GPX1 zu modulieren. Als Perspektive schlagen wir vor, dass ETM Teil des Mechanismus sein könnte, der an der fetalen Programmierung der endothelialen Dysfunktion in vivo beteiligt ist; es ist jedoch immer noch notwendig, die spezifische Signalisierung zu finden.
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