Einfluss genetischer Interaktionen auf das Auftreten von Asthma und nächtlichem Asthma

Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	18 Juli 2019
Begutachter (Erstgutachter):	Prof. Dr. Michael Kabesch und Prof. Dr. Michael Arzt
Tag der Prüfung:	17 Juli 2019
Institutionen:	Medizin > Lehrstuhl für Kinder- und Jugendmedizin
Stichwörter / Keywords:	Asthma, Zirkadianer Rhythmus, Nächtliches Asthma, Genetische Interaktion
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	40535

Zusammenfassung (Deutsch)

Asthma ist eine komplexe Erkrankung, die klinisch durch die Trias aus chronischer Atemwegsentzündung, bronchialer Hyperreagibilität und reversibler Atemwegsobstruktion charakterisiert wird. Gleichzeitig zeigt sich der Phänotyp „Asthma“ nicht immer einheitlich. So wird angenommen, dass unterschiedlichen Ausprägungen von Asthma auch unterschiedliche pathogenetische Mechanismen zugrunde liegen ...

Zusammenfassung (Deutsch)

Asthma ist eine komplexe Erkrankung, die klinisch durch die Trias aus chronischer Atemwegsentzündung, bronchialer Hyperreagibilität und reversibler Atemwegsobstruktion charakterisiert wird. Gleichzeitig zeigt sich der Phänotyp „Asthma“ nicht immer einheitlich. So wird angenommen, dass unterschiedlichen Ausprägungen von Asthma auch unterschiedliche pathogenetische Mechanismen zugrunde liegen könnten. Auf der Basis dieses Gedankens wird es zunehmend wichtig, Phäno- und Genotyp dieser Unterformen genau zu erforschen und zu definieren, um über das Verständnis der jeweiligen Pathogenese die klinischen Therapiemöglichkeiten verbessern zu können.
In der hier vorliegenden Arbeit werden genetische Interaktionen zweier Systeme näher beleuchtet. Die erste Publikation zeigt auf, inwiefern genetische Variationen innerhalb des kürzlich entdeckten Neuropeptid S und des korrespondierenden Neuropeptid S Rezeptor 1 (NPSR1) biologisch miteinander interagieren und wie eine spezifische Kombination von genetischen Mutationen das Entstehen von asthmatischen Symptomen beeinflussen könnte. Die zweite Veröffentlichung befasst sich dann mit Interaktionen zwischen NPSR1 und dem Retinoid Acid Receptor-Related Orphan Receptor Alpha (RORA). Von diesen beiden Genen ist bekannt, dass sie biologisch interagieren und dass sie einen direkten Einfluss auf das Entstehen von asthmatischen Symptomen haben. Da beide Gene und ihre Produkte allerdings auch den zirkadianen Rhythmus beeinflussen, war unsere Hypothese, dass sie insbesondere das Auftreten von nächtlichem Asthma beeinflussen könnten. Interessanterweise konnten wir tatsächlich statistische Interaktionen zwischen NPSR1 und RORA finden und zeigen, dass diese Interaktionen spezifisch sind für nächtliches Asthma und weniger Asthma ohne nächtliche Symptome beeinflussen. Während alle bisherigen Studien zum genetischen Hintergrund von nächtlichem Asthma Mutationen im beta 2 Adrenorezeptor untersuchten, was mutmaßlich eher allgemein mit dem Schweregrad und schlechter kontrolliertem Asthma zusammenhängt, konnte diese Studie genetische Einflüsse aufdecken, die spezifisch für nächtliche Symptome sind.
Die Ergebnisse dieser Doktorarbeit sind auf verschiedene Art und Weise bedeutsam für die wissenschaftliche und klinische Beurteilung von Asthma. Erstens konnten wir zeigen, dass Gen-Gen-Interaktionen bei der Beurteilung der genetischen Grundlagen von Asthma nicht zu vernachlässigen sind. Zweitens konnten wir durch unsere genetischen Daten zeigen, dass der klinische Phänotyp „Asthma“ potenziell weiter differenziert werden könnte und den Subphänotypen potenziell unterschiedliche Pathogenesen zugrunde liegen könnten. Das wiederum führt zu der Annahme, dass diese unterschiedlichen Krankheitsentitäten auch unterschiedlich therapiert werden könnten. Auf Basis der Ergebnisse dieser Dissertation wird abschließend über molekulargenetische Therapieoptionen spekuliert.

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

Asthma is a complex disease which is characterized by the clinical triad of bronchial hyperresponsiveness, chronic inflammation and reversible obstruction of the airway. At the same time, the phenotype "asthma" is not uniformly defined and it is assumed that different forms of asthma may have a different pathogenesis. In this thesis we focus on two molecular systems and elucidate how they may ...

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

Asthma is a complex disease which is characterized by the clinical triad of bronchial hyperresponsiveness, chronic inflammation and reversible obstruction of the airway. At the same time, the phenotype "asthma" is not uniformly defined and it is assumed that different forms of asthma may have a different pathogenesis.
In this thesis we focus on two molecular systems and elucidate how they may interact in conferring asthma risk. The first publication investigates how mutations between Neuropeptide S (NPS) and the Neuropeptide S Receptor 1 (NPSR1) interact biologically and how a specific combination of mutations may be involved in asthma pathogenesis. The second publication investigates how NPSR1 also interacts with the Retinoid Acid Receptor-Related Orphan Recepter Alpha (RORA). Both genes are known to interact on a molecular level and were both associated with asthma independently. As both genes are also involved in the circadian rhythm, we hypothesized that they might be specifically involved in the pathogenesis of nocturnal asthma.
Indeed, we could show that the two genes interacted in several cohorts in conferring risk for nocturnal asthma symptoms. These interactions seemed to be specific for nocturnal asthma symptoms and different from more severe asthma.
All in all, this thesis shows (1) that interactions play a major role in explaining further variance of asthma pathogenesis, (2) that NPS and NPSR1 interact biologically and influence asthma development and (3) that NPSR1 and RORA specifically affect nocturnal asthma and less so asthma without nocturnal symptoms.

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