Aims: Glucocorticoid (GC) stimulation has been shown to increase cardiac contractility by elevated intracellular [Ca] but the sources for Ca entry are unclear. This study aims to determine the role of store-operated Ca entry (SOCE) for GC-mediated inotropy.
Methods and results: Dexamethasone (Dex) pretreatment significantly increased cardiac contractile force ex vivo in Langendorff-perfused Sprague-Dawley rat hearts (2 mg/kg BW i.p. Dex 24 h prior to experiment). Moreover, Ca transient amplitude as well as fractional shortening were significantly enhanced in Fura-2-loaded isolated rat ventricular myocytes exposed to Dex (1 mg/mL Dex, 24 h). Interestingly, these Dex-dependent effects could be abolished in the presence of SOCE-inhibitors SKF-96356 (SKF, 2 µM) and BTP2 (5 µM). Direct SOCE measurements revealed a negligible magnitude in untreated myocytes but a dramatic increase in SOCE upon Dex-pretreatment. Importantly, the Dex-dependent stimulation of SOCE could be blocked by inhibition of serum and glucocorticoid-regulated kinase 1 (SGK1) using EMD638683 (EMD, 50 µM). Dex preincubation also resulted in increased mRNA expression of proteins involved in SOCE (stromal interaction molecule 2, STIM2, and transient receptor potential cation channels 3/6, TRPC 3/6), which were also prevented in the presence of EMD.
Conclusion: Short-term GC-stimulation with Dex improves cardiac contractility by a SOCE-dependent mechanism. Importantly, this appears to involve increased SGK1-dependent expression of the SOCE-related proteins.

Ziele: Stimulation durch Glukokortikoide (GC) erhöht die kardiale Kontraktilität durch Steigerung der intrazellulären Kalziumkonzentration. Die Quellen dieses Kalziumeinstromes sind jedoch nicht klar. Diese Studie soll die Rolle des Speicher-gesteuerten Kalziumeinstromes (SOCE) bei der GC-vermittelten Inotropie klären.
Methoden und Ergebnisse: Die Dexamethason (Dex)-Vorbehandlung erhöht signifikant die kardiale Kontraktilität ex vivo in Langendorff-perfundierten Sprague-Dawley Rattenherzen (2 mg/kg KG i.p. Dex 24 h vor dem Experiment). Darüberhinaus sind sowohl die Kalziumtransientenamplitude sowie die fraktionelle Sarkomerverkürzung in Fura-2-beladenen isolierten ventrikulären Rattenkardiomyozyten nach Dex-Vorbehandlung (1 mg/mL Dex, 24 h) significant erhöht. Interessanterweise können diese Dex-abhängigen Effekte durch die SOCE-Inhibitoren SKF-96356 (SKF, 2 µM) und BTP2 (5 µM) verhindert werden. Direkte SOCE-Messungen ergaben eine vernachlässigbaren Amplitude in unbehandelten Kardiomyozyten. Jedoch kam es zu einem deutlichen Anstieg nach Dex-Vorbehandlung. Die Dex-abhängige Stimulation konnte durch Inhibition der serum and glucocorticoid-regulated kinase 1 (SGK1) mittels EMD638683 (EMD, 50 µM) verhindert werden. Die Dex-Vorbehandlung resultiert ebenfalls in einer erhöhten mRNA-Expression von SOCE-Proteinen (stromal interaction molecule 2, STIM2, und transient receptor potential cation channels 3/6, TRPC 3/6), welche auch durch EMD verhindert wurde.
Zusammenfassung: Kurzfristige GC-Stimulation mit Dex erhöht die kardiale Kontraktilität über einen SOCE-abhängigen Mechanismus. Dies scheint eine erhöhte SGK1-abhängige SOCE-Proteinexpression einzuschließen.