Die Bedeutung des Natrium-Kalzium-Austauschers für den Kalziumhaushalt und die Entstehung zellulärer Arrhythmien in atrialen und ventrikulären Kardiomyozyten des Menschen

Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	15 Mai 2020
Begutachter (Erstgutachter):	Prof. Dr. Stefan Wagner
Tag der Prüfung:	12 Mai 2020
Institutionen:	Medizin > Lehrstuhl für Innere Medizin II
Stichwörter / Keywords:	Natrium-Kalzium-Austauscher; Inhibitor; Kardiomyozyten; Arrhythmien; NCX; sodium-calcium-exchanger; inhibitor; cardiomyocytes; arrhythmias
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	43191

Zusammenfassung (Deutsch)

In der vorliegenden Dissertation konnte gezeigt werden, dass die Unterdrückung des NCX die elektromechanische Kopplung und die Entstehung von Arrhythmien in menschlichen Kardiomyozyten beeinflusst. Dies wurde durch ein neues Medikament, den SAR-NCXi erreicht, dessen inhibierende Wirkung auf den NCX in der Arbeit bestätigt wurde. In Experimenten mit dem konfokalen Lasermikroskop wurde unter dem ...

Zusammenfassung (Deutsch)

In der vorliegenden Dissertation konnte gezeigt werden, dass die Unterdrückung des NCX die elektromechanische Kopplung und die Entstehung von Arrhythmien in menschlichen Kardiomyozyten beeinflusst.
Dies wurde durch ein neues Medikament, den SAR-NCXi erreicht, dessen inhibierende Wirkung auf den NCX in der Arbeit bestätigt wurde.
In Experimenten mit dem konfokalen Lasermikroskop wurde unter dem Medikament einerseits die signifikante Verringerung von spontanen Ca2+-Freisetzungen aus dem SR während der Diastole nachgewiesen. Diese sind der Ursprung von DADs, die in einem insuffizienten, von Remodeling betroffenen Ventrikel lebensgefährliche Arrhythmien und im Vorhof das Vorhofflimmern auslösen können.
Andererseits war die Beladung des SR mit Ca2+ signifikant erhöht. In einer von Herzinsuffizienz betroffenen Zelle hat dies grundsätzlich eine Licht- und eine Schattenseite: Bei einer höheren Ca2+-Konzentration im SR kann pro Schlag mehr Ca2+ freigesetzt werden, was zu einer erhöhten Kraftentwicklung führt. Auf der anderen Seite kommt es bei einer Ca2+-Überladung zu mehr arrhythmischen Ereignissen.
Hierzu konnte in dieser Arbeit jedoch gezeigt werden, dass im Gegensatz zur Kontrollgruppe unter dem SAR-NCXi diese Korrelation zwischen vermehrter SR-Beladung mit Ca2+ und spontaner Freisetzung von Ca2+ aus dem SR aufgehoben war.
In Patch-clamp Experimenten wurde eine unveränderte Aktionspotentialmorphologie unter SAR-NCXi in verschiedenen Konzentrationen nachgewiesen.
Ein Parameter für das Auftreten von Arrhythmien auf Zellebene, die beat-to-beat-variability, wurde mit dem Medikament zwar nicht signifikant, jedoch tendenziell verringert.
Somit sind die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit durchaus von klinischer Relevanz, da sie zeigen konnten, dass eine Modulation des NCX mit dem SAR-NCXi im Zellmodell zur positiven Beeinflussung von Mechanismen führt, die zur Entstehung von Arrhythmien und Aggravation von Herzinsuffizienz beitragen.

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

In this thesis we could show that inhibiting the sodium-calcium exchanger in human myocardial cells had a major impact on calcium homeostasis and the development of arrhythmias. For this purpose, a novel ncx inhibitor (SAR-NCXi) was used to treat human atrial and ventricular cardiomyocytes. The treated cells were then analyzed using a confocal laser-microscope and the patch-clamp technique. The ...

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

In this thesis we could show that inhibiting the sodium-calcium exchanger in human myocardial cells had a major impact on calcium homeostasis and the development of arrhythmias.
For this purpose, a novel ncx inhibitor (SAR-NCXi) was used to treat human atrial and ventricular cardiomyocytes. The treated cells were then analyzed using a confocal laser-microscope and the patch-clamp technique.
The results proof that spontaneous calcium release, so called “sparks” from the sarcoplasmic reticulum occurred significantly less frequent.
Furthermore, the calcium levels in the sarcoplasmic reticulum were significantly increased when the cells were treated with SAR-NCXi.
The patch-clamp experiments showed no significant effect of the treatment on the length or other parameters of the measured action potentials.
It was noticed, that the variability of the action potential duration was partially reduced. However, this effect was not statistically significant.
The sparks as described above are a major cause of arrhythmias in myocardial cells. The calcium level of the sarcoplasmic reticulum has a direct impact on the contraction force of the myocardium.
The effects of SAR-NCXi treatment that were observed in this study imply, that it could be a potential drug for patients with heart failure or atrial fibrillation, who suffer from cellular remodeling and are at risk of a reduced cardiac output and fatal arrhythmias.

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