| License: Creative Commons Attribution 4.0 (4MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-432753
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.43275
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 7 January 2021 |
| Referee: | Prof. Dr. Inga D. Neumann and PD Dr. Mathias V. Schmidt and Prof. Dr. Veronica Egger |
| Date of exam: | 27 May 2020 |
| Institutions: | UNSPECIFIED |
| Projects (Historical): | FemNAT-CD: Neurobiology and Treatment of Adolescent Female Conduct Disorder: The Central Role of Emotion Processing |
| Keywords: | Female Aggression, Lateral Septum, Oxytocin, Vasopressin |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 570 Life sciences |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 43275 |
Abstract (English)
Aggression is defined as a social behavior that has the intention of physically harming a conspecific. In nature, aggressive behavior emerges whenever an individuum, engages in conflict over essential resources for its survival, such as food, water, territory, and mating partners. Thus, aggression may act as an evolutive force controlling populational levels and keeping hierarchy. However, in ...
Abstract (English)
Aggression is defined as a social behavior that has the intention of physically harming a conspecific. In nature, aggressive behavior emerges whenever an individuum, engages in conflict over essential resources for its survival, such as food, water, territory, and mating partners. Thus, aggression may act as an evolutive force controlling populational levels and keeping hierarchy. However, in humans, when expressed out-of-context and in exacerbated manner aggressive behavior becomes disruptive constituting a severe burden on society. This is especially evident in the excessive as well as pathological levels of aggression expressed by individuals suffering from conduct disorder (CD) in childhood and anti-social personality disorder (ASPD) in adulthood. As violent aggressive behavior causes serious damage not only to the victims but also to the perpetrators, scientists have worked throughout the last decades to understand the neurobiological underpinnings of escalated aggression. In order to do so, several rodent models have been established to study aggressive behavior, using mostly males as model organisms whereas females have been rarely studied. Nevertheless, recent evidence shows that women and girls may develop ASPD and CD just like men and boys, respectively. Additionally, there are some new indications that the neurobiology of aggression might be sex-specific in humans and rodents. Thus, new animal models are necessary to understand the neural mechanisms of female aggression.
In my thesis, I first established and utilized two rat models of female aggression based on different etiologic strategies, namely post-weaning social isolation (PWSI) was used as a model of early life stress-induced aggression whereas a combination of social isolation and aggressive training was used to enhance aggression in an ethological setting in adults rats. These models allowed me to investigate the role of the brain oxytocin (OXT) and vasopressin (AVP) systems on aggressive behavior. Both neuropeptides are known to regulate social including aggressive behaviors in males and lactating females.
Although aggression is a naturally occurring behavior in animals and humans, exacerbated aggressive behavior may also emerge as a maladaptive response to stress. Especially, early life adverse experiences are known to evoke violent aggressive behavior. Thus, in chapter 2 post-weaning social isolation (PWSI) was used as a reliable model of early life stress-induced (ELS) aggression in order to compare its effects on male and female aggression as well as on the endogenous OXT and AVP systems. My results show that males and females displayed similar levels of aggression independent of the housing conditions and that PWSI increased aggression in both male and female Wistar rats. However, abnormal aggression was displayed in a sex-dependent manner, i.e. females exhibited elevated aggression towards juveniles, whereas males tended to show more attack bites and attacks towards vulnerable body parts. In addition, PWSI also impaired social discrimination in both sexes. From a neurobiological point of view, PWSI decreased OXTmRNA in the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN) and OXT receptor (OXTR) binding in the nucleus accumbens (NAcc), independent of the sex. Regarding the AVP system, I have found that PWSI rats showed decreased AVP 1a receptor (V1aR) binding in the dentate gyrus (DG) and lateral hypothalamus (LH) independent of sex. However, the anterior part of the BNST was affected by PWSI in a sex-dependent manner, i.e. in control conditions, females exhibited higher V1aR binding than males in this region, but after PWSI females had lower V1aR binding than males. Thus, my data supports PWSI as a reliable rat model to instigate exaggerated as well as abnormal aggression not only in males but also in females. In addition, OXTRs in the NAcc and V1aR in the BNSTa, DG, and LH may play a role in the link between PWSI and aggression in rats.
In chapter 3, in order to specifically investigate the role of OXT and AVP on female aggression, social isolation, as well as successive encounters with a same-sex and unknown conspecific (aggression training) (IST), were used to enhance the mild levels os aggression displayed by group-housed (GH) and non-trained females. In comparison to low aggressive GH controls, highly aggressive IST females exhibited elevated levels of OXT and reduced levels of AVP in both CSF and LS in response to a female intruder test (FIT). Furthermore, both OXTR and V1aR binding were decreased in the ventral (vLS) and dorsal (dLS) portion of the LS of IST rats, respectively. Manipulation of both neuropeptide systems using a combination of neuropharmacological, chemo- and optogenetic approaches resulted in dramatic changes in aggression. Elevating OXT availability either centrally or in the vLS of GH rats enhanced aggression. Accordingly, blockade of OXTR, via OXTR antagonist, either centrally or in the vLS decreased aggressive display in IST rats. Regarding the AVP system, synthetic AVP administrated either locally in the dLS or centrally (intracerebroventricular) decreased aggression in IST rats.
Due to the fact of OXT and AVP effects appear to be region- and receptor-specific, i.e. OXT acted via OXTR in the vLS and AVP acted via V1aR in the dLS, I decided to verify whether those two neural populations within the LS interact with each other in a single-cell level after OXTR activation using whole-cell voltage-clamp. OXTR activation increased GABAergic inhibition of dLS neurons whereas decreased GABAergic inhibition of vLS neurons. Next, I decided to evaluate whether those differences in activity were also reflected in vivo after an aggressive encounter, using pERK as a neural activity marker. Aggression differentially regulated pERK expression in the LS, i.e. GABAergic neurons in the dLS showed decreased whereas in the vLS showed increased activation after the FIT. In line with that, pharmacological inhibition of the dLS and vLS enhanced and reduced female aggression, respectively. Taken together this part of my thesis shows that the balance between OXT and AVP release within the LS regulates female aggression in a receptor and region-specific manner via modulating GABAergic neurotransmission.
Overall, this thesis shows that females are able to develop escalated as well as abnormal aggression just like males. In addition, the OXT and the AVP system seem to be main players in regulating aggressive behavior in female Wistar rats, especially, regarding their role in controlling aggression by acting on the LS.
Translation of the abstract (German)
Aggression ist definiert als ein soziales Verhalten, das die Absicht hat, einem Artgenossen körperlichen Schaden zuzufügen. In der Natur tritt aggressives Verhalten immer dann auf, wenn ein Individuum in einen Konflikt um lebenswichtige Ressourcen für sein Überleben, wie Nahrung, Wasser, Territorium und Paarungspartner, verwickelt ist. Daher kann Aggression als eine evolutive Kraft wirken, die ...
Translation of the abstract (German)
Aggression ist definiert als ein soziales Verhalten, das die Absicht hat, einem Artgenossen körperlichen Schaden zuzufügen. In der Natur tritt aggressives Verhalten immer dann auf, wenn ein Individuum in einen Konflikt um lebenswichtige Ressourcen für sein Überleben, wie Nahrung, Wasser, Territorium und Paarungspartner, verwickelt ist. Daher kann Aggression als eine evolutive Kraft wirken, die die Populationsebenen kontrolliert und die Hierarchie aufrechterhält. Beim Menschen jedoch wird aggressives Verhalten störend und stellt eine schwere Belastung für die Gesellschaft dar, wenn es außerhalb des Kontexts und in verschärfter Form zum Ausdruck kommt. Dies zeigt sich besonders deutlich in den exzessiven wie auch pathologischen Aggressionsniveaus, die von Personen ausgedrückt werden, die in der Kindheit unter Verhaltensstörungen (CD) und im Erwachsenenalter unter antisozialen Persönlichkeitsstörungen (ASPD) leiden. Da gewalttätiges aggressives Verhalten nicht nur den Opfern, sondern auch den Tätern schweren Schaden zufügt, haben Wissenschaftler in den letzten Jahrzehnten daran gearbeitet, die neurobiologischen Grundlagen der eskalierten Aggression zu verstehen. Zu diesem Zweck wurden mehrere Nagetiermodelle etabliert, um aggressives Verhalten zu untersuchen, wobei meist Männchen als Modellorganismen verwendet wurden, während Weibchen nur selten untersucht wurden. Dennoch zeigen neuere Erkenntnisse, dass Frauen und Mädchen ASPD und CD genauso wie Männer und Jungen entwickeln können. Darüber hinaus gibt es einige neue Hinweise darauf, dass die Neurobiologie der Aggression bei Menschen und Nagetieren geschlechtsspezifisch sein könnte. Daher sind neue Tiermodelle notwendig, um die neuronalen Mechanismen der weiblichen Aggression zu verstehen.
In meiner Dissertation habe ich zunächst zwei Rattenmodelle weiblicher Aggression auf der Grundlage unterschiedlicher ätiologischer Strategien etabliert und verwendet, nämlich die soziale Isolation nach dem Absetzen (PWSI) als Modell für stressbedingte Aggression im frühen Leben, während eine Kombination aus sozialer Isolation und aggressivem Training verwendet wurde, um die Aggression in einem ethologischen Umfeld bei erwachsenen Ratten zu verstärken. Diese Modelle erlaubten mir, die Rolle der Gehirn-Oxytocin- (OXT) und Vasopressin- (AVP) Systeme auf aggressives Verhalten. Von beiden Neuropeptiden ist bekannt, dass sie soziales, einschließlich aggressives Verhalten bei Männern und laktierenden Frauen regulieren.
Obwohl Aggression bei Tieren und Menschen ein natürlich vorkommendes Verhalten ist, kann sich ein verstärktes aggressives Verhalten auch als eine maladaptive Reaktion auf Stress herausstellen. Insbesondere im frühen Leben sind negative Erfahrungen bekannt dafür, dass sie gewalttätiges aggressives Verhalten hervorrufen. Daher wurde in Kapitel 2 die soziale Isolation nach der Entwöhnung (PWSI) als ein zuverlässiges Modell frühkindlicher stressbedingter Aggression (ELS) verwendet, um ihre Auswirkungen auf männliche und weibliche Aggression sowie auf die endogenen OXT- und AVP-Systeme zu vergleichen. Meine Ergebnisse zeigen, dass Männchen und Weibchen unabhängig von den Haltungsbedingungen ähnliche Aggressionsniveaus aufwiesen und dass PWSI die Aggression sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Wistar-Ratten erhöhte. Die abnorme Aggressivität zeigte sich jedoch geschlechtsabhängig, d.h. die Weibchen zeigten erhöhte Aggressivität gegenüber den Jungtieren, während die Männchen eher Angriffsbisse und Angriffe auf gefährdete Körperteile zeigten. Darüber hinaus beeinträchtigte PWSI auch die soziale Diskriminierung bei beiden Geschlechtern. Aus neurobiologischer Sicht verminderte PWSI unabhängig vom Geschlecht die OXTmRNA im paraventrikulären Kern des Hypothalamus (PVN) und die Bindung des OXT-Rezeptors (OXTR) im Nucleus accumbens (NAcc). Was das AVP-System betrifft, so habe ich festgestellt, dass PWSI-Ratten unabhängig vom Geschlecht eine verminderte AVP 1a-Rezeptor (V1aR)-Bindung im Gyrus dentatus (DG) und lateralen Hypothalamus (LH) zeigten. Der vordere Teil des BNST war jedoch geschlechtsabhängig von DWSI betroffen, d.h. unter Kontrollbedingungen wiesen die Weibchen in dieser Region eine höhere V1aR-Bindung auf als die Männchen, aber nachdem DWSI-Weibchen eine niedrigere V1aR-Bindung als die Männchen aufwiesen. Somit unterstützen meine Daten PWSI als zuverlässiges Rattenmodell, um sowohl übertriebene als auch abnorme Aggressionen nicht nur bei Männchen, sondern auch bei Weibchen auszulösen. Darüber hinaus sind OXTRs in der NAcc und V1aR in der BNSTa, DG und LH könnten bei der Verbindung zwischen PWSI und Aggression bei Ratten eine Rolle spielen.4
In Kapitel 3 wurde die Rolle von OXT und AVP bei weiblicher Aggression, sozialer Isolation sowie aufeinanderfolgenden Begegnungen mit einem gleichgeschlechtlichen und unbekannten Artgenossen (Aggressionstraining) (IST) spezifisch untersucht, um die von gruppenuntergebrachten (GH) und untrainierten Weibchen gezeigten milden os-Aggressionswerte zu verstärken. Im Vergleich zu niedrig aggressiven GH-Kontrollen wiesen hoch aggressive IST-Weibchen als Reaktion auf einen weiblichen Eindringlings-Test (FIT) erhöhte OXT-Werte und reduzierte AVP-Werte sowohl im Liquor als auch in der LWS auf. Darüber hinaus waren sowohl die OXTR- als auch die V1aR-Bindung im ventralen (vLS) bzw. dorsalen (dLS) Anteil der LS von IST-Ratten vermindert. Die Manipulation beider Neuropeptidsysteme mit einer Kombination aus neuropharmakologischen, chemo- und optogenetischen Ansätzen führte zu dramatischen Veränderungen der Aggression. Die Erhöhung der OXT-Verfügbarkeit entweder zentral oder in der vLS von GH-Ratten verstärkte die Aggression. Dementsprechend verringerte eine Blockade von OXTR über den OXTR-Antagonisten entweder zentral oder in der vLS die Aggression.
Metadata last modified: 11 Jan 2021 10:07
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