Die Expression und Aktivität der Ca2+-Calmodulin-Kinase II bei Patienten mit obstruktivem Schlafapnoesyndrom als molekularer Mechanismus der Entstehung von Vorhofflimmern

URN zum Zitieren dieses Dokuments:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-434631
DOI zum Zitieren dieses Dokuments:: 10.5283/epub.43463

Keller, Karoline

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Veröffentlichungsdatum dieses Volltextes: 15 Jul 2020 09:02

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Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	15 Juli 2020
Begutachter (Erstgutachter):	Prof. Dr. Stefan Wagner
Tag der Prüfung:	25 Juni 2020
Institutionen:	Medizin > Lehrstuhl für Innere Medizin II
Stichwörter / Keywords:	obstructive spleep apnea; atrial fibrillation; Calcium calmodulin kinase II
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	43463

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Zusammenfassung (Deutsch)

Zusammenfassung (Deutsch)

In den vergangenen Jahren konnte zunehmend die Beteiligung der Ca2+/Calmodulin-Kinase IIδ (CaMKII) in Kardiomyozyten bei der Entstehung von Vorhofflimmern (VHF) nachgewiesen werden. Diese Kinase greift insbesondere regulierend in den Ca2+ Haushalt ein. Dabei sind unter anderem Phospholamban (PLB) und der kardiale Ryanodinrezeptor Typ 2 (RyR2) wichtige Zielstrukturen der CaMKII. Da bei Patienten mit obstruktivem Schlafapnoesyndrom (OSAS) ein gehäuftes Auftreten von VHF beobachtet wird, stellt sich die Frage, ob auch bei dieser Vorerkrankung die CaMKII bedeutend für die Entstehung des VHF ist. Pathophysiologisch kommt zudem eine Reihe von Vorgängen beim obstruktiven Schlafapnoesyndrom für die Aktivierung der CaMKII in Frage.
Die vorliegende Arbeit untersuchte deshalb die Expression der CaMKII sowie deren Autophosphorylierung und Oxidation als Ausdruck der CaMKII-Aktivität mittels Western Blot-Technik bei Patienten mit OSAS. Zudem wurden die CAMKII-spezifischen Phosphorylierungen des RyR2 und PLB als wichtige Vermittler bei der Arrhythmieentstehung analysiert. Hierbei wurde nachgewiesen, dass sowohl CaMKII-Expression, -Autophosphorylierung und –Oxidation als auch die RyR2-Phosphorylierung bei Patienten mit OSAS im Vergleich zu Patienten ohne OSAS unabhängig von möglichen klinischen Einflussgrößen erhöht sind. Als ergänzende Methode wurde ein HDAC4-CaMKII-Bindungsassay zur Bestimmung der CaMKII-Aktivität durchgeführt. Auch bei dieser Untersuchung konnte eine erhöhte CaMKII-Aktivität bei Patienten mit OSAS nachgewiesen werden. Die Ergebnisse der durchgeführten Experimente liefern wichtige Hinweise auf eine Beteiligung der CaMKII in der Pathogenese von VHF bei Patienten mit OSAS. Es ist davon auszugehen, dass durch die erhöhte Aktivität der CaMKII und seiner Zielstrukturen, wie dem RyR2, Einfluss auf den Ca2+-Haushalt der Kardiomyozyten genommen wird und das Auftreten von Arrhythmie durch die Entstehung eines diastolischen Ca2+-Lecks aus dem sarkoplasmatischen Retikulum begünstigt wird. Auf diese Erkenntnisse aufbauend könnte eine spezifische Inhibition der CaMKII auch bei Patienten mit OSAS auf die maladaptiven Prozesse einwirken und somit die Entstehung oder das Fortschreiten von VHF günstig beeinflussen. Dadurch könnten sich vollkommen neue Therapiemöglichkeiten für Patienten mit OSAS eröffnen, um eine Wirkung auf Entstehung und Verlauf von Komplikationen wie dem VHF auszuüben.

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

In recent years the involvement of Ca2+/calmodulin kinase IIδ (CaMKII) in cardiomyocytes in the development of atrial fibrillation (AF) has been demonstrated. This kinase intervenes in a regulating manner in the Ca2+ household. Among other proteins phospholamban (PLB) and the cardiac ryanodine receptor type 2 (RyR2) are important target structures of the CaMKII. Since an increased incidence of AF is observed in patients with obstructive sleep apnea syndrome (OSAS), the question arises whether CaMKII is also important for the development of AF in this disease. Pathophysiologically a number of processes in obstructive sleep apnea syndrome can cause the activation of CaMKII.
The present work therefore investigated the expression of CaMKII as well as its autophosphorylation and oxidation as an expression of CaMKII activity using Western blot technology in patients with OSAS. In addition the CAMKII-specific phosphorylations of RyR2 and PLB were analyzed as important mediators in the development of arrhythmias. It was demonstrated that CaMKII expression, autophosphorylation and oxidation as well as RyR2 phosphorylation were increased in patients with OSAS compared to patients without OSAS taking clinical factors into account. As a supplementary method an HDAC4-CaMKII binding assay was used to determine the CaMKII activity. This experiment also demonstrated increased CaMKII activity in patients with OSAS.
The results of this study provide important indications of CaMKII involvement in the pathogenesis of AF in patients with OSAS. It can be assumed that the increased activity of the CaMKII and its target structures, such as the RyR2, influence the Ca2+ balance of the cardiomyocytes and the occurrence of arrhythmia is favored by the development of a diastolic Ca2+ leak from the sarcoplasmic reticulum. Based on these findings a specific inhibition of CaMKII could also have an effect on maladaptive processes in patients with OSAS and thus favorably influence the development or progression of AF. This could open up completely new therapeutic options for patients with OSAS in order to have an effect on the development and course of complications such as AF.

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