| Lizenz: Creative Commons Namensnennung 4.0 International (2MB) |
- URN zum Zitieren dieses Dokuments:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-435158
- DOI zum Zitieren dieses Dokuments:
- 10.5283/epub.43515
| Dokumentenart: | Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation) |
|---|---|
| Open Access Art: | Primärpublikation |
| Datum: | 29 Juli 2020 |
| Begutachter (Erstgutachter): | Prof. Dr. Christian H. Wetzel |
| Tag der Prüfung: | 29 Mai 2020 |
| Institutionen: | Medizin > Lehrstuhl für Psychiatrie und Psychotherapie > Molekulare Neurowissenschaften |
| Stichwörter / Keywords: | Mitochondria, Depression, IPSCs, Bioenergetics |
| Dewey-Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin |
| Status: | Veröffentlicht |
| Begutachtet: | Ja, diese Version wurde begutachtet |
| An der Universität Regensburg entstanden: | Ja |
| Dokumenten-ID: | 43515 |
Zusammenfassung (Englisch)
Major Depressive Disorder (MDD) is a severe disease with almost 300 million people suffering worldwide (WHO 2019). By 2030, MDD is suggested to be identified as the global leading cause of disease burden. Only about 60% of patients react to a classical antidepressant (ADs) treatment and even if the subject is successfully treated and remission is achieved, the depressive disorder still imposes a ...
Zusammenfassung (Englisch)
Major Depressive Disorder (MDD) is a severe disease with almost 300 million people suffering worldwide (WHO 2019). By 2030, MDD is suggested to be identified as the global leading cause of disease burden. Only about 60% of patients react to a classical antidepressant (ADs) treatment and even if the subject is successfully treated and remission is achieved, the depressive disorder still imposes a considerable burden. Rarely, all of the symptoms disappear during remission and still depict an impairment to the patients’ daily life (Lépine and Briley 2011). The treatment of symptoms cannot be the sole ‘cure’ for MDD, rather a treatment of the cause is needed. Yet, the cause of MDD cannot be broken down to one single mechanism or factor, it is rather a variety of malfunctions leading to the manifestation of MDD.
This study hypothesized the involvement of mitochondria and a bioenergetic imbalance for MDD patients. The mitochondrial respiration, the adenosine triphosphate (ATP) content, as well as the mitochondrial membrane potential (MMP) and the Ca2+ homeostasis were investigated in human cellular model. The mitochondria-related functions were assessed in somatic cells (human dermal fibroblasts) and neural progenitor cells (NPCs) derived from iPSCs of 16 MDD patients and 16 gender- and age-matched healthy control subjects.
Individuals with MDD showed significantly impaired mitochondrial functioning in fibroblasts under standard culturing conditions: basal and maximal respiration, spare respiratory capacity, non-mitochondrial respiration and ATP-related turnover is lower in Seahorse XFp Flux Analyzer respiratory measurements. Moreover, MDD fibroblasts harbor lower ATP levels determined by a bioluminescence assay. Measurements with the cationic dye JC-1 reveal a significantly more negative MMP in MDD fibroblasts, whereas the assessment of cytosolic Ca2+ with the ratiometric dye Fura-2 does not result in any significant differences.
Additionally, fibroblasts were exposed to metabolic stress (galactose, 7 days) and hormonal stress (dexamethasone, 7 days). After the exposure to stress, the differences in bioenergetics in MDD fibroblasts were widely abolished and fibroblasts of both groups showed an overall significantly increased metabolism.
In order to investigate the bioenergetics on a neuronal cellular level, the fibroblasts were episomally reprogrammed into iPSCs and differentiated into NPCs. Despite this process, the mitochondria-related alterations discovered in MDD fibroblasts were also detectable in NPCs: A significantly lower basal and non-mitochondrial respiration and proton leak-related oxygen consumption were discovered in respiratory measurements. Whereas ATP levels did not exhibit any significant differences, MDD NPCs showed a significantly more positive MMP and a trend towards altered Ca2+ homeostasis could be shown. Similar to the observations in fibroblasts, the differences between MDD patients and controls are not present after the exposure to hormonal stress (dexamethasone, 7 days).
The results of the present study underpin the theory of a bioenergetic imbalance in MDD. It is likely that a mitochondrial dysfunction contributes to the pathophysiology of MDD and suggests that these alterations contribute to the biomolecular manifestation of depressive symptoms.
Those differences in electron transport chain (ETC) function and the altered mitochondria-related properties depict a basis for further investigations of disease-causing mechanisms. Furthermore, it might open new ways to gain insight into ADs-acting pathways, which could demonstrate a promising tool for new therapeutical approaches.
Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)
Die Unipolare Depression, mit weltweit mehr als 300 Millionen Betroffenen, ist eine schwerwiegende Krankheit (WHO 2019). Es wird prognostiziert, dass die Unipolare Depression bis zum Jahr 2030 die weltweit führende Krankheitsbelastung darstellt. Auf eine Behandlung mit klassischen Antidepressiva sprechen nur in etwa 60% der Patienten an und selbst wenn eine Remission erreicht wird, erlegt die ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)
Die Unipolare Depression, mit weltweit mehr als 300 Millionen Betroffenen, ist eine schwerwiegende Krankheit (WHO 2019). Es wird prognostiziert, dass die Unipolare Depression bis zum Jahr 2030 die weltweit führende Krankheitsbelastung darstellt. Auf eine Behandlung mit klassischen Antidepressiva sprechen nur in etwa 60% der Patienten an und selbst wenn eine Remission erreicht wird, erlegt die Depression den Betroffen noch immer eine Last auf. Selten sind die Patienten während der Remission symptomfrei und leiden unter den damit einhergehenden täglichen Einschränkungen (Lépine und Briley 2001). Die alleinige Behandlung der Symptome kann nicht die ,,Heilung‘‘ der Depression sein - vielmehr wird eine Behandlung der Ursache benötigt. Der Grund für die Entstehung einer Depression kann jedoch nicht an einem einzigen Mechanismus oder Faktor festgemacht werden. Es ist eher eine Vielzahl an Fehlfunktionen, welche schlussendlich zur Manifestation einer Depression führen.
Im Zuge dieser Studie wird eine Beteiligung der Mitochondrien als einer dieser Faktoren vermutet und es wird angenommen, dass ein bioenergetisches Ungleichgewicht in depressiven Patienten vorliegt. In einem humanen Zellmodell werden die mitochondriale Respiration, der Gehalt an Adenosin-Triphosphat (ATP), wie auch das mitochondriale Membranpotential (MMP) und der Ca2+-Haushalt untersucht. Diese mit Mitochondrien assoziierten Funktionen werden in somatischen Zellen (humanen dermalen Fibroblasten) und neuralen Vorläuferzellen von 16 depressiven Patienten und 16 alters- und geschlechtsangepassten gesunden Kontrollen betrachtet.
Die Fibroblasten von Personen mit einer Unipolaren Depression zeigen signifikant eingeschränkte mitochondriale Funktionen unter Standard-Kulturbedingungen: Basale und maximale Respiration, respiratorische Reservekapazität, nicht-mitochondriale Respiration und die ATP-produktionsabhängige Atmung sind verringert in Seahorse XFp Flux Analyzer Messungen. Außerdem besitzen Fibroblasten von Patienten einen niedrigeren ATP Gehalt, welcher mit Hilfe eines Biolumineszenz Assays bestimmt wurde. Messungen mit dem kationischen Farbstoff JC-1 resultieren in einem signifikant negativeren MMP in Patientenfibroblasten, wohingegen keine signifikanten Unterschiede in den Messungen des zytosolischen Ca2+ mittels des ratiometrischen Farbstoffes Fura-2 festgestellt werden können.
Zudem wurden die Fibroblasten eine Woche lang metabolischem Stress in Form von Galaktose und hormonellem Stress durch die Zugabe des synthetischen Glukokortikoids Dexamethason ausgesetzt. Durch die Anwendung dieser Stressprotokolle wurden die bioenergetischen Unterschiede in den Patientenfibroblasten weitestgehend aufgehoben und Patienten- als auch Kontrollfibroblasten zeigen generell eine gesteigerte metabolische Aktivität.
Um die Bioenergetik auf einem neuralen Zelllevel zu untersuchen, wurden die Fibroblasten zu induzierten pluripotenten Stammzellen reprogrammiert und zu neuralen Vorläuferzellen differenziert. Trotz dieses Prozesses können die Veränderungen in der Mitochondrienfunktion, welche vor der Reprogrammierung in den Patientenfibroblasten gemessen wurden, auch in den neuralen Vorläuferzellen nachgewiesen werden: Eine signifikant verringerte basale und nicht-mitochondriale Atmung wurden in Respirationsexperimenten ermittelt. Obgleich der ATP-Gehalt der neuralen Vorläuferzellen sich zwischen Patienten und Kontrollen nicht unterscheidet, konnte ein signifikant verringertes MMP und ein Trend zu einer veränderten Ca2+-Homöostase gezeigt werden. Ähnlich den Beobachtungen in Fibroblasten, sind die Unterschiede in Patienten und Kontrollen auch bei neuralen Vorläuferzellen nach hormonellem Stress (Dexamethason, 7 Tage) nicht mehr vorhanden.
Die Ergebnisse dieser Studie untermauern die Theorie eines bioenergetischen Ungleichgewichts bei einer Unipolaren Depression. Es ist sehr wahrscheinlich, dass eine mitochondriale Dysfunktion zur Pathophysiologie der Unipolaren Depression beiträgt und es gibt Hinweise, dass diese Veränderungen einen Einfluss auf die biomolekulare Manifestation der depressiven Symptome haben.
Die veränderte Funktion der Elektronentransportkette und die abweichenden Eigenschaften bezüglich der Mitochondrien legen einen Grundstein für weitere Untersuchungen von Mechanismen, welche Depressionen verursachen. Des Weiteren könnten diese Entdeckungen neue Wege und Möglichkeiten bieten, einen Einblick in Wirkmechanismen von Antidepressiva zu gewinnen, welche wiederum eine vielversprechende neue Methode darstellen neue therapeutische Ansätze zu eröffnen.
Metadaten zuletzt geändert: 25 Nov 2020 16:18
Nur für Besitzer und Autoren: Kontrollseite des Eintrags
Downloadstatistik