| License: Creative Commons Attribution 4.0 (59MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-439571
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.43957
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 21 October 2021 |
| Referee: | Prof. Dr Oliver Bosch |
| Date of exam: | 20 October 2020 |
| Institutions: | Biology, Preclinical Medicine > Institut für Zoologie > Tierphysiologie/Neurobiologie (Prof. Dr. Inga Neumann) |
| Interdisciplinary Subject Network: | Not selected |
| Keywords: | acute stress, chronic stress, microglia, microglial morphology, partner loss, prefrontal cortex, sex differences |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 570 Life sciences 500 Science > 590 Zoological sciences |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 43957 |
Abstract (English)
In mammals, social relationships are important for the well-being and the survival of individuals. Social relationships can be exemplified as parent-infant bonds, relationships between conspecifics, and partner bonds. A key regulator which is involved in the formation of social relationships is the neuropeptide oxytocin (OT). Positive social relationships affect both mental and physical health, ...
Abstract (English)
In mammals, social relationships are important for the well-being and the survival of individuals. Social relationships can be exemplified as parent-infant bonds, relationships between conspecifics, and partner bonds. A key regulator which is involved in the formation of social relationships is the neuropeptide oxytocin (OT). Positive social relationships affect both mental and physical health, buffer against stressful experiences, and exert beneficial effects on immune system functions. In contrast, impaired social relationships, social isolation or the loss of the bonded partner are accompanied by an aggravation of physical and mental health. The loss of a partner is associated with a disruption of the immune system functioning in humans and can lead to a higher susceptibility for the development of post-traumatic stress disorders, anxiety disorders, and major depressive disorders (MDD). Interestingly, patients with MDD can show a dysregulation of the OT system and have a higher prevalence of an activated neuroinflammatory response.
The prairie vole (Microtus ochrogaster) has emerged as an excellent model for elucidating the effects of partner loss and the involvement of neuropeptide systems such as the OT and the corticotropin- releasing factor (CRF) system. A dysregulated CRF system following the loss of a partner leads to a higher basal activity of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. This increases the release of glucocorticoids and passive stress-coping behavior. Altered stress-coping can be reversed by enhancing the OT release within the nucleus accumbens (NAcc) shell through invasive manipulations of both CRF and OT systems. Therefore, a translational approach would be beneficial for potential therapeutic implications. Furthermore, dysregulations of neuropeptide systems can alter the homeostasis of microglia, which represent a fundamental pillar of the neuroimmune response. Changes of microglia homeostasis can cause pro- or anti-inflammatory reactions of the neuroimmune system. These are linked to the development of psychiatric disorders, commonly caused by chronic stress. To date, studies investigating the neuroinflammatory response in patients with complicated grief following the loss of a partner are lacking. However, chronic activation of the neuroimmune system is common in patients suffering from MDD, which in turn is comorbid with complicated grief. Furthermore, the peripheral immune system is altered during grief and MDD and acute stress evokes an exaggerated response of this system in patients suffering from MDD.
Therefore, in the first study, I aimed to rescue partner loss-induced altered stress-coping and anxiety-like behaviors by potentiating the release of endogenous OT in the NAcc shell. To achieve this, after the formation of a pair bond, male and female prairie voles were either separated from their partner or remained pair housed for 9 days. Separated male and female prairie voles were allowed to briefly socially interact with an opposite sex-stranger and received daily intraperitoneal (i.p.) injections of Melanotan II (MTII). MTII is a melanocortin receptor 4 (MC4R) agonist, capable to potentiate the release of endogenous OT during social interactions. The social behavioral response was assessed following the treatment with MTII. Interestingly, MTII treatment did not alter passive stress-coping and anxiety-like behaviors of separated male and female prairie voles. Furthermore, no alterations of basal physiological parameters of the stress response were observed. MTII treatment did not alter social behaviors but increased autogrooming which was coupled to a decrease of explorative behaviors.
In the second study, I aimed to evaluate the effect of separation from a partner on the activation of the neuro- and the peripheral immune system and a potentially exaggerated immune response following acute stress in separated partners. To achieve this, using the same model of partner loss for 4 days, I assessed stress-coping in the forced swim test (FST) on the last day of separation. For analyzing the neuroinflammatory status, a novel approach was developed to classify morphological microglia activation states (ramified, primed, reactive, or amoeboid). This was performed for the prelimbic cortex (PrL), NAcc shell, and the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN) combined with other morphological analyses of microglia, gene expression analysis of microglia- and stress-associated genes, and the assessment of neuronal activation. Following the loss of a partner, only male prairie voles showed an increase in passive stress-coping but without altered basal parameters of the stress response. Partner loss led to an increase of microglia percentages only within the PVN of female prairie voles. In separated male prairie voles, the morphological activation of microglia remained unaltered. In females, partner loss led to lower morphological microglia activation in the PrL and the PVN, indicated by an increase of ramified and a decrease of primed microglia. Acute stress resulted in a shift towards a more activated morphology only in the NAcc shell of paired male prairie voles, indicated by a reduction of ramified microglia. Expression of the selected genes (CX3CR1, CX3CL1, LGALS3, FKBP51) remained unaltered following partner loss. Only male prairie voles showed a partner loss-induced increase of neuronal activation within the PrL under basal conditions, whereas acute stress increased neuronal activation within the PVN independent of sex and separation. None of the peripheral immune system parameters were altered by separation from a partner or acute stress.
In conclusion, no clear effects of MTII could be observed since the route of administration might have interfered with the observed emotional and social behaviors. In the second study, separation from a partner increased passive stress-coping only in male prairie voles. Furthermore, separation and acute stress are having a diverse influence on the neuroimmune system homeostasis and neuronal activity in male and female prairie voles. The observed microglia and neuronal activation responses towards either separation from a partner or acute stress are sex- and brain region- dependent. This study is advancing our understanding of the impact of partner loss on the neuroinflammatory response. Furthermore, it is highlighting the importance of sex differences in the light of the susceptibility for emotional dysfunctions.
Translation of the abstract (German)
Soziale Beziehungen sind wichtig für das Wohlbefinden und das Überleben von Säugetieren. Als Beispiel für soziale Beziehungen dienen die Bindung zwischen Eltern und Kind, Artgenossen und Partnern. Das Neuropeptid Oxytocin (OT) ist fundamental für die Bildung von Bindungen zwischen sozialen Individuen. Positive soziale Beziehungen beeinflussen die mentale und physische Gesundheit, sind bedeutend ...
Translation of the abstract (German)
Soziale Beziehungen sind wichtig für das Wohlbefinden und das Überleben von Säugetieren. Als Beispiel für soziale Beziehungen dienen die Bindung zwischen Eltern und Kind, Artgenossen und Partnern. Das Neuropeptid Oxytocin (OT) ist fundamental für die Bildung von Bindungen zwischen sozialen Individuen. Positive soziale Beziehungen beeinflussen die mentale und physische Gesundheit, sind bedeutend in der Dämpfung von Stress und haben einen vorteilhaften Einfluss auf die Funktion des Immunsystems. Gestörte soziale Beziehungen, soziale Isolation oder der Verlust eines Partners, im Gegenzug, führen zu einer Verschlechterung der physischen und mentalen Gesundheit. Im Menschen geht der Verlust eines Partners mit einer Störung des Immunsystems einher und kann zu einer höheren Anfälligkeit für die Ausprägung von posttraumatischen Belastungsstörungen, Angsterkrankungen und Depressionen führen. Eine Dysregulation des OT Systems kann interessanterweise auch in depressiven Patienten gefunden werden, welche ebenfalls eine höhere Aktivierung des Neuroimmunsystems aufzeigen können. Die Präriewühlmaus (Microtus ochrogaster) ist ein exzellentes Tiermodell, um den Einfluss vom Verlust des Partners auf Dysregulationen von verschiedenen Neurotransmittersystemen, wie zum Beispiel dem OT oder Corticotropin-Releasing Factor (CRF) System, zu untersuchen. Eine Dysregulation des CRF Systems nach dem Verlust des Partners führt zu einer erhöhten basalen Aktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden (HPA) Achse. Dadurch wird eine erhöhte Freisetzung von Glucocorticoiden und vermehrte passive Stressbewältigung bedingt. Die Änderung der Stressbewältigung kann durch eine erhöhte Freisetzung von OT im Nucleus accumbens (NAcc) shell mittels invasiver Manipulationen der OT und CRF Systeme umgekehrt werden. Ein translationaler Ansatz wäre daher für therapeutische Anwendungen wünschenswert. Weiterhin können Dysregulationen von Neurotransmittersystemen auch zur Änderung der Homöostase von Microglia, welche fundamental für das Neuroimmunsystem sind, führen. Änderungen der Homöostase von Microglia können in pro- oder anti-inflammatorischen Reaktionen des Neuroimmunsystems resultieren. Diese stehen in Verbindung mit der Entstehung von psychiatrischen Störungen, welche häufig durch chronischen Stress ausgelöst werden. Studien, welche die neuroinflammatorische Reaktion in Verbindung mit komplizierter Trauer nach dem Verlust des Partners untersuchen, fehlen. Depressionen stehen jedoch im Zusammenhang mit einer chronischen Aktivierung des Neuroimmunsystems und sind komorbid mit komplizierter Trauer. Des Weiteren zeigt das periphere Immunsystem Änderungen während Trauer und Depressionen. Auch zeigen depressive Patienten eine verstärkte Reaktion des peripheren Immunsystems nach akutem Stress.
In der ersten Studie war es das Ziel, den negativen Einfluss der Separation von einem Partner auf die Stressbewältigung und auf angstähnliches Verhalten durch eine erhöhte Freisetzung von endogenem OT im NAcc shell umzukehren. Dafür wurden männliche und weibliche Präriewühlmäuse nach der Bildung einer Paarbindung entweder für 9 Tage separiert oder verblieben bei ihrem Partner. Separierte Männchen und Weibchen konnten kurzzeitig frei mit einem Individuum des anderen Geschlechts interagieren und erhielten tägliche intraperitoneale (i.p.) Melanotan II (MTII) Injektionen. MTII ist ein Agonist für den Melanocortin Rezeptor 4 (MC4R), welcher die Freisetzung von OT während der sozialen Interaktion potenziert. Zusätzlich wurde das Sozialverhalten nach der Behandlung mit MTII analysiert. Interessanterweise hatte die Behandlung mit MTII keinen Effekt auf die Stressbewältigung und das angstähnliche Verhalten von separierten männlichen und weiblichen Präriewühlmäusen. Auch wurden keine Änderungen von basalen physiologischen Parametern der Stressreaktion observiert. Das Sozialverhalten blieb nach der Behandlung mit MTII unverändert, führte jedoch zu vermehrter Fellpflege und reduziertem Explorationsverhalten.
In der zweiten Studie war es das Ziel, die Aktivierung des neuronalen und peripheren Immunsystems nach der Separation von einem Partner und die wohlmöglichen übersteigerten Reaktionen dieser Systeme nach akutem Stress in separierten Partnern zu untersuchen.
Hierfür wurde das gleiche Modell der Separation von einem Partner genutzt, jedoch betrug die Dauer der Separation 4 Tage. Am 4. und letzten Tag der Separation wurde die passive Stressbewältigung im forced swim test (FST) analysiert. Im Rahmen der Analyse der Neuroinflammation wurde eine neuartige Herangehensweise zur morphologischen Klassifizierung der Aktivierungsstadien von Microglia (ramified, primed, reactive, amoeboid) entwickelt. Diese wurde für den prälimbischen Cortex (PrL), NAcc shell und den Nucleus paraventricularis (PVN) angewandt und mit anderen morphologischen Analysen, Genexpressionsanalysen für Microglia- und Stress-assoziierte Gene und der Analyse der neuronalen Aktivierung kombiniert.
Nur männliche Präriewühlmäuse zeigten eine Steigerung der passiven Stressbewältigung nach der Separation von einem Partner, ohne dass diese einen Einfluss auf basale Parameter der Stressreaktion hatte. Nur im PVN von weiblichen Präriewühlmäusen führte der Verlust des Partners zu einer prozentuellen Zunahme von Microglia. Die morphologische Aktivierung der Microglia von männlichen Präriewühlmäusen blieb nach dem Verlust des Partners unverändert. Separierte Weibchen zeigten eine niedrigere morphologischen Aktivierung von Microglia im PrL und PVN, was durch eine Reduzierung von primed Microglia und einen Anstieg von ramified Microglia verdeutlicht wurde. Akuter Stress führte im NAcc shell von gepaarten Männchen zu einer Verschiebung in Richtung einer pro-inflammatorischen Morphologie, was durch eine Reduzierung von ramified Microglia verdeutlicht wurde. Die Expression der Kandidatengene (CX3CR1, CX3CL1, LGALS3, FKBP51) blieb nach der Separation generell unverändert. Interessanterweise bewirkte der Verlust des Partners unter basalen Bedingungen nur im PrL von männlichen Präriewühlmäusen eine erhöhte neuronale Aktivität. In männlichen und weiblichen Präriewühlmäusen führte akuter Stress zu einer erhöhten neuronalen Aktivität im PVN, unabhängig von der Separation. Der Verlust eines Partners und akuter Stress hatten keinen Einfluss auf die periphere Immunantwort.
Aus den Ergebnissen lässt sich daher schlussfolgern, dass kein klarer Effekt der Behandlung mit MTII zu sehen war, da der Verabreichungsweg der Behandlung wohlmöglich die emotionalen und sozialen Verhaltensweisen beeinträchtigt hat. In der zweiten Studie zeigten nur männliche Präriewühlmäuse eine verstärkte passive Stressbewältigung nach der Separation von einem Partner. Zugleich führten der Verlust des Partners und akuter Stress zu Unterschieden in der Homöostase des Neuroimmunsystems und neuronalen Aktivität in männlichen und weiblichen Präriewühlmäusen. Die beobachteten Effekte von Partnerverlust und akutem Stress ihm Rahmen der Aktivierung von Microglia und Neuronen sind abhängig vom Geschlecht und der Hirnregion. Diese Studie trägt zu einem besseren Verständnis der Auswirkungen vom Verlust des Partners auf die neuroinflammatorische Antwort bei und hebt ferner die Bedeutsamkeit von Geschlechtsunterschieden im Rahmen der Anfälligkeit für emotionale Dysfunktionen hervor.
Metadata last modified: 25 Oct 2021 15:08
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