In dieser Arbeit wurden die Verknüpfungen zwischen p53-Familie und IGFBP-2 wie auch IGFBP-4 im HCC untersucht. Dabei gelang es IGFBP-2 und IGFBP-4 als prognostisch relevante Zielgene der p53-Familie im HCC zu identifizieren. Dazu wurden der IGFBP-2- und IGFBP-4-Status in Hep3B-Zellen nach Überexpression der einzelnen p53-Familienmitglieder auf Gen- und Proteinebene ermittelt. IGFBP-2 und IGFBP-4 wurden in Bindestellenanalysen auf das Vorhandensein von DNA Response Elements untersucht und die funktionelle Relevanz der identifizierten putativen Bindestellen in Reportergenassays bestätigt. Wir zeigten erstmals, dass sowohl IGFBP-2- als auch IGFBP-4-Status im HCC durch alle drei p53-Familienmitglieder moduliert werden, wobei die größte funktionelle Relevanz der Regulation durch TAp73 zukommt. Die Modulation der Balance dieser beiden konträren Signalwege vermag in der Zukunft Ansätze für die Entwicklung neuerer therapeutischer Optionen im HCC zu bieten. Im Angesicht steigender Inzidenz der NAFLD tragen wir mit der Erstcharakterisierung der Verknüpfung von IGF-Achse und p53-Familie via Regulation des IGFBP-Status in der Leber außerdem zu zukunftsrelevantem Erkenntnisgewinn bezüglich der metabolischen Funktionen des Master-Regulators p53 und seiner Verwandten p63 und p73 bei.

We identified IGFBP-2 and IGFBP-4 as p53-family target genes of prognostic relevance in Hepatocellular Carcinoma. We showed the regulation of IGFBP-2 and IGFBP-4 on mRNA and protein level after overexpression of the p53-family members. We performed binding site analysis and evaluated the functionality of the identified putative binding sites by performing luciferase assays. We demonstrated that IGFBP-2 and IGFBP-4 are regulated by all three p53-family members in HCC with p73 producing the strongest effects. Our results contribute to improving our knowledge of cancerogenic processes in HCC. Considering rising incidence of NAFLD this first description of the connection between p53-family und IGF-axis enhances understanding of the effects of the p53-family on metabolism.