| Lizenz: Creative Commons Namensnennung 4.0 International (177MB) |
- URN zum Zitieren dieses Dokuments:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-442332
- DOI zum Zitieren dieses Dokuments:
- 10.5283/epub.44233
| Dokumentenart: | Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation) |
|---|---|
| Open Access Art: | Primärpublikation |
| Datum: | 1 Dezember 2020 |
| Begutachter (Erstgutachter): | Prof.Dr.Dr Torsten E. Reichert |
| Tag der Prüfung: | 25 November 2020 |
| Institutionen: | Medizin > Lehrstuhl für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie |
| Stichwörter / Keywords: | oraleGvHD, sIgA, CD4, CD8, CD68, Ki.67, FoxP3, IL-17 |
| Dewey-Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin |
| Status: | Veröffentlicht |
| Begutachtet: | Ja, diese Version wurde begutachtet |
| An der Universität Regensburg entstanden: | Ja |
| Dokumenten-ID: | 44233 |
Zusammenfassung (Deutsch)
Die GvHD gilt trotz großer Fortschritte als Hauptkomplikation nach einer HSZT. Es kommt zu einer „Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion“ bei der immunkompetente Lymphozyten des Spenders mit Antigenstrukturen des immunsupprimierten, histoinkompatiblen Empfängers reagieren. 80% der Patienten mit cGvHD entwickeln eine orale cGvHD, womit die orale cGvHD einer der häufigsten klinischen Manifestation der ...
Zusammenfassung (Deutsch)
Die GvHD gilt trotz großer Fortschritte als Hauptkomplikation nach einer HSZT. Es kommt zu einer „Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion“ bei der immunkompetente Lymphozyten des Spenders mit Antigenstrukturen des immunsupprimierten, histoinkompatiblen Empfängers reagieren. 80% der Patienten mit cGvHD entwickeln eine orale cGvHD, womit die orale cGvHD einer der häufigsten klinischen Manifestation der cGvHD darstellt. Unterschiedliche Bereiche in der Kopf-Hals-Region können betroffen sein, besonders häufig allerdings die Mundschleimhaut und die kleinen und großen Speicheldrüsen. Folglich spielen die Zusammensetzung des Speichels sowie der durch die Toxizität der HSZT verminderte Speichelfluss eine große Rolle beim Krankheitsverlauf einer oralen cGvHD. Eine große Bedeutung wird dem sIgA zugeschrieben, das als sekretorischer Antikörper eine Schutzfunktion auf Schleimhäuten, sowohl auf der Mundschleimhaut als auch auf der intestinalen Schleimhaut, gegenüber Krankheitserregern einnimmt. Zielsetzung dieser Arbeit war es unter anderem, die Rolle des sIgA in Bezug auf den Zeitpunkt der HSZT und in Bezug auf den Schweregrad einer oralen cGvHD näher zu untersuchen. Es wurden von 49 Patienten, die sich im Zeitraum von 3 Jahren am Universitätsklinikum Regensburg aufgrund einer hämatologischen Grunderkrankung einer HSZT unterziehen mussten, Biopsien der Mundschleimhaut und Speichelproben entnommen und die Konzentrationen von sIgA im Speichel bestimmt. Die Konzentrationen von sIgA im Speichel wurden zudem in zeitlichen Zusammenhang zur HSZT gesetzt. In unserer Studie konnte man eine tendenziell verminderte Konzentration an sIgA im Speichel nach HSZT erkennen. Statistisch gesehen konnte kein signifikanter Unterschied der Konzentrationen an sIgA im Speichel bei dem Vergleich vor und nach HSZT beobachtet werden. Der Vergleich der Konzentration des sIgA im Speichel nach HSZT in Korrelation zum Auftreten einer oralen cGvHD zeigte, dass bei Patienten mit oraler cGvHD Grad 2-3 eine Tendenz zu niedrigeren sIgA-Konzentrationen im Speichel nach HSZT im Vergleich zu Patienten mit oraler cGvHD Grad 1 erkennbar waren, wobei das Signifikanzniveau bei kleiner Stichprobe knapp verfehlt wurde. Des Weiteren wurde die Dichte ausgewählter immunhistochemischer Biomarker während einer gastrointestinalen und oralen GvHD in Bezug auf den Schweregrad untersucht. Dazu wurden Patienten ohne GvHD und Patienten, die eine GvHD Grad 1 oder Grad 2-3 entwickelten berücksichtigt. Dieser Vergleich wurde separat sowohl für die Mundschleimhaut, als auch für die Darmschleimhaut vollzogen. In der Mundschleimhaut war auffällig, dass bei Patienten ohne orale cGvHD eine höhere Anzahl an CD4+ T-Zellen im Vergleich zu Patienten mit einer oralen cGvHD Grad 1 bzw. Grad 2-3 zu beobachten war. Im Vergleich dazu dominierten CD8+ T-Zellen im Gastrointestinaltrakt. Es konnte bei Patienten mit einer intestinalen GvHD Grad 1 im Vergleich zu Patienten ohne eine intestinale GvHD bzw. bei solchen mit intestinaler GvHD Grad 2-3 ein höherer Anteil von CD8+ T- Zellen festgestellt werden. Dieser Vergleich erreichte allerdings nicht das Signifikanzniveau. CD68+ Makrophagen waren sowohl in den gastrointestinalen als auch in oralen Infiltraten zu finden, was durch die aufgrund von Entzündungen zu beobachtende Gewebeschädigung leicht erklärbar ist. Insgesamt konnten intestinal mehr Monozyten und Makrophagen nachgewiesen werden als in der Mundschleimhaut. Außerdem zeigten Patienten ohne intestinale GvHD eine signifikant geringere Dichte an CD68+ Makrophagen im Vergleich zu Patienten mit einer intestinalen GvHD Grad 2-3. Während einer GvHD des Gastrointestinaltraktes war die Zellproliferation im Vergleich zur Mundschleimhaut erhöht. Die Dichte an FoxP3+ T-Zellen war sowohl bei Patienten ohne orale cGvHD als auch bei Patienten, die eine orale cGvHD entwickelt haben im Vergleich zu einer gastrointestinalen GvHD höher. Allerdings waren sowohl die Vergleiche zwischen den einzelnen Gruppen (mit und ohne GvHD) oral als auch intestinal statistisch nicht signifikant. Wir beobachteten eine von einer GvHD unabhängig höhere Konzentration an IL-17+ Zellen im Darmepithel im Vergleich zur Mundschleimhaut. Anders als erwartet kam es im Gastrointestinaltrakt beim Auftreten einer intestinalen GvHD zu einem starken, aber nicht signifikanten Abfall der Dichte an IL-17+ Zellen und zu einem Wiederanstieg der Dichte mit steigendem Schweregrad. In der Mundschleimhaut stieg dagegen die Dichte der IL-17+ exprimierenden Zellen mit dem Schweregrad kontinuierlich an. Allerdings wurde bei den Vergleichen das Signifikanzniveau nicht erreicht. Zusammenfassend zeigen diese Untersuchungen auf mehreren Ebenen, dass eine GvHD als eine Dysbalance zwischen der Aktivierung von zytotoxischen T-Zellen und der Suppression regulatorischer Populationen wie z.B. Tregs gesehen werden kann.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Despite great progress, GvHD is considered the main complication after HSCT. A "graft versus host reaction" occurs in which immunocompetent lymphocytes of the donor react with antigen structures of the immunocompromised, histoincompatible recipient. 80% of patients with cGvHD develop oral cGvHD, making oral cGvHD one of the most common clinical manifestations of cGvHD. Different areas in the head ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Despite great progress, GvHD is considered the main complication after HSCT. A "graft versus host reaction" occurs in which immunocompetent lymphocytes of the donor react with antigen structures of the immunocompromised, histoincompatible recipient. 80% of patients with cGvHD develop oral cGvHD, making oral cGvHD one of the most common clinical manifestations of cGvHD. Different areas in the head and neck region may be affected, but the oral mucosa and the small and large salivary glands are particularly common. Consequently, the composition of the saliva and the reduced salivary flow due to the toxicity of HSCT play a major role in the course of oral cGvHD. Great importance is attributed to sIgA, which as a secretory antibody has a protective function on mucous membranes, both oral and intestinal, against pathogens. One of the objectives of this work was to further investigate the role of sIgA with respect to the timing of HSCT and with respect to the severity of oral cGvHD. Biopsies of the oral mucosa and saliva samples were taken from 49 patients who had to undergo HSCT due to an underlying hematological disease over a period of 3 years at the University Hospital Regensburg and the concentrations of sIgA in saliva were determined. The concentrations of sIgA in saliva were also placed in temporal relation to HSCT. In our study, a tendency of decreased salivary sIgA concentrations after HSCT was observed. Statistically, no significant difference in saliva sIgA concentrations was observed when comparing before and after HSCT. The comparison of the concentration of sIgA in saliva after HSCT in correlation to the occurrence of oral cGvHD showed that patients with oral cGvHD grade 2-3 showed a tendency towards lower salivary sIgA concentrations after HSCT compared to patients with oral cGvHD grade 1, but the significance level was narrowly missed in a small sample. Furthermore, the density of selected immunohistochemical biomarkers during gastrointestinal and oral GvHD was investigated with respect to severity. For this purpose, patients without GvHD and patients who developed GvHD grade 1 or grade 2-3 were considered. This comparison was performed separately for the oral mucosa as well as for the intestinal mucosa. In the oral mucosa it was noticeable that patients without oral cGvHD had a higher number of CD4+ T cells compared to patients with oral cGvHD grade 1 or grade 2-3. In comparison, CD8+ T cells dominated in the gastrointestinal tract. A higher proportion of CD8+ T-cells was found in patients with grade 1 intestinal GvHD compared to patients without intestinal GvHD or those with grade 2-3 intestinal GvHD. However, this comparison did not reach the significance level. CD68+ macrophages were found in both gastrointestinal and oral infiltrates, which is easily explained by the tissue damage observed due to inflammation. Overall, more monocytes and macrophages were detected in the intestines than in the oral mucosa. In addition, patients without intestinal GvHD showed a significantly lower density of CD68+ macrophages compared to patients with intestinal GvHD grade 2-3. During GvHD of the gastrointestinal tract, cell proliferation was increased compared to the oral mucosa. The density of FoxP3+ T cells was higher in patients without oral cGvHD as well as in patients who developed oral cGvHD compared to gastrointestinal GvHD. However, both oral and intestinal comparisons between the groups (with and without GvHD) were not statistically significant. We observed a higher concentration of IL-17+ cells in the intestinal epithelium compared to the oral mucosa independent of GvHD. Contrary to expectations, the occurrence of GvHD in the gastrointestinal tract resulted in a strong but not significant decrease in IL-17+ cell density and a re-increase in density with increasing severity. In the oral mucosa, however, the density of IL-17+ expressing cells increased continuously with increasing severity. However, the significance level was not reached in the comparisons. In summary, these studies show on several levels that GvHD can be seen as a dysbalance between the activation of cytotoxic T cells and the suppression of regulatory populations such as Tregs.
Metadaten zuletzt geändert: 01 Dez 2020 08:03
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