Bedeutung von Angiotensin II Typ 1-Rezeptoren in mesenchymalen Zellen für die Entwicklung und Funktion der Niere

URN to cite this document:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-452061
DOI to cite this document:: 10.5283/epub.45206

Schrankl, Julia

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Date of publication of this fulltext: 17 Mar 2021 08:42

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Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	17 March 2021
Referee:	Prof. Dr. Charlotte Wagner
Date of exam:	1 March 2021
Institutions:	Biology, Preclinical Medicine > Institut für Physiologie Biology, Preclinical Medicine > Institut für Physiologie > Prof. Dr. Armin Kurtz
Keywords:	AT1-Rezeptoren, Angiotensin II, Niere, FoxD1-Stromazellen, Renin, RAAS
Dewey Decimal Classification:	500 Science > 500 Natural sciences & mathematics 500 Science > 570 Life sciences
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	45206

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Abstract (German)

Abstract (German)

Angiotensin II (ANG II) gilt als das Schlüsselhormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS). In der adulten Niere werden die meisten Effekte von ANG II über die Angiotensin II Typ 1 (AT1) Rezeptoren vermittelt. Zu diesen Effekten zählen die Freisetzung von Aldosteron aus der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde, die Stimulation der renalen tubulären Natrium-Reabsorption und die Kontraktion der glatten Gefäßmuskelzellen. Mäuse mit einer globalen Deletion der AT1-Rezeptoren weisen schwere strukturelle und funktionelle Nierenschädigungen auf, was darauf hindeutet, dass AT1-Rezeptoren in der Niere eine wichtige Bedeutung für die normale Nierenentwicklung haben. Da die Daten aus der Literatur zur Lokalisation der AT1-Rezeptoren in der Niere ein heterogenes Bild liefern, wurde zunächst die intrarenale Lokalisation der AT1-Rezeptoren analysiert. Mittels der hochspezifischen RNAscope® in-situ Hybridisierung wurde das Expressionsmuster der AT1-Rezeptoren in Maus-und Rattennieren, sowie in humanen Nieren untersucht und miteinander verglichen. Übereinstimmend konnte dabei in allen Spezies eine AT1-Rezeptorexpression in Mesangialzellen und Renin-produzierenden Zellen, sowie in interstitiellen Zellen des Kortex und der äußeren Medulla nachgewiesen werden. Diese Zellen des (juxta)glomerulären Bereiches und des Tubulointerstitiums stammen in der Maus von den FoxD1-positiven Stromavorläuferzellen ab. Daher wurden Mäuse mit einer spezifischen Deletion der AT1-Rezeptoren in der FoxD1-positiven Stromazellpopulation gezüchtet, um die Relevanz der AT1-Rezeptoren in diesen Zellen für die Entwicklung und Funktion der Niere untersuchen zu können. Diese Tiere entwickelten sich normal und die Nieren zeigten weder strukturelle noch funktionelle Veränderungen. Diese Befunde deuten darauf hin, dass die AT1-Rezeptoren in den Stromavorläuferzellen und deren Abkömmlingen nicht essentiell für eine normale Entwicklung und Funktion der Nieren sind.
Des Weiteren wird angenommen, dass ANG II einen direkten Effekt auf die AT1-Rezeptoren der Renin-produzierenden Zellen ausübt und darüber die Expression und Sekretion von Renin reguliert wird. Daher war ein weiteres Ziel dieser Arbeit die Validität eines direkten ANG II-vermittelten Feedbacks auf das RAAS über die AT1-Rezeptoren der Renin-produzierenden Zellen zu überprüfen. Es konnte gezeigt werden, dass Mäuse mit spezifischer AT1-Rezeptordeletion in Renin-produzierenden Zellen keine Auffälligkeiten in Bezug auf die Anzahl der Renin-produzierenden Zellen, die renale Renin mRNA Abundanz und Plasmareninaktivität aufweisen. Auch bei einer Inhibition des Angiotensin-konvertierenden Enzyms oder einer Infusion von ANG II war die Expression und Sekretion von Renin in den Tieren mit AT1-Rezeptordeletion in Renin-produzierenden Zellen vergleichbar zu den Kontrolltieren. Zusammenfassend spielen die AT1-Rezeptoren auf den Renin-produzierenden Zellen keine essentielle Rolle für die normale Regulation der Reninexpression und Reninsekretion in Mäusen und die Befunde lieferten keine Hinweise darauf, dass ein direkter Rückkopplungseffekt von ANG II auf das RAAS über die AT1 Rezeptoren der Renin-produzierenden Zellen vorhanden ist, der eine Bedeutung für die Regulation von Renin hat.

Translation of the abstract (English)

Angiotensin II (ANG II) is a key hormone within the renin-angiotensin-aldosterone system. In the adult kidney, most effects of ANG II are mediated by angiotensin II type 1 (AT1) receptors. These effects comprise production of aldosterone in the zona glomerulosa of the adrenal glands, stimulation of renal tubular resorption of sodium and contraction of vascular smooth muscle cells. Mice with global deletion of AT1 receptors show severe structural and functional defects of the kidneys indicating that renal AT1 receptors play a significant role in normal kidney development. Since there have been conflicting observations regarding the localization of AT1 receptors in the kidney the intrarenal expression pattern of AT1 receptors in mice was analyzed using the RNAscope method. In addition, the expression of AT1 receptors in rat and human kidneys was analyzed for comparison. In all examined species, expression of AT1 receptors was detected in mesangial cells, renin-producing cells and interstitial cells of the cortex and outer medulla. In mice, all of these cells originate from the FoxD1-positive stromal progenitor cell population. To investigate the relevance of AT1 receptors in these cells regarding the function and development of the kidney, mice with specific deletion of AT1 receptors in FoxD1-positive progenitor cells and their descendants were generated. These mice did not show structural or functional abnormalities in the kidneys indicating that AT1 receptors in stromal cells do not play a significant role in renal development.
Additionally, it is postulated that ANG II has a direct effect on AT1 receptors of renin producing cells and thus regulates the expression and secretion of renin. Therefore, another aim of this study was to investigate the direct feedback mechanism of ANG II on renin producing cells. It could be shown that mice with specific deletion of AT1 receptors in renin producing cells have no alterations regarding the number of renin producing cells, renin mRNA expression and renin plasma concentrations. Moreover, renin expression and secretion after inhibition of the angiotensin converting enzyme or infusion of ANG II were not significantly different in mice lacking AT1 receptors in renin producing cells compared to control mice. Taken together, AT1 receptors of renin producing cells are not essential for the regulation of renin expression and secretion in mice.

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