Bedeutung der pro- und antihypertrophen Wirkung des Retinolsäurerezeptors für die terminale Differenzierung chondrogen differenzierter, mesenchymaler Stammzellen

URN zum Zitieren dieses Dokuments:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-455460
DOI zum Zitieren dieses Dokuments:: 10.5283/epub.45546

Witzmann, Christina

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Lizenz: Creative Commons Namensnennung 4.0 International
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Veröffentlichungsdatum dieses Volltextes: 13 Apr 2021 06:46

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Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	13 April 2021
Begutachter (Erstgutachter):	Prof. Dr. Christian Pfeifer
Tag der Prüfung:	15 März 2021
Institutionen:	Medizin > Lehrstuhl für Unfallchirurgie
Stichwörter / Keywords:	Hypertrophie, Retinsäure-Signalweg, MSC, chondrogene Differenzierung, Knorpelreparatur, BMP4, Retinsäurerezeptor, BMS439
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	45546

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Zusammenfassung (Deutsch)

Zusammenfassung (Deutsch)

Zusammenfassend konnten die Ergebnisse dieser Arbeit dazu beitragen, den komplexen Regulationsmechanismus der chondrogenen Differenzierung mesenchymaler Stammzellen weiter zu erforschen, insbesondere durch eine genauere Untersuchung des RA-Signalweges. Bisherige Studien haben gezeigt, dass Hypertrophie der chondrogen differenzierten MSC’s ein fein abgestimmter Prozess ist, der von der Balance insbesondere des TGF-β- und BMP-Signalwegs abhängt, aber auch von weiteren Signalwegen wie Wnt/β-Catein-Signalweg und RA-Signalweg. Die vorliegende Arbeit ergab keine Hinweise darauf, dass der RA-Signalweg wesentliche Einflüsse auf die in-vitro-Chondrogenese mesenchymaler Stammzellen hat. Allerdings gibt es starke Anhaltspunkte dafür, dass die hypertrophe Differenzierung maßgeblich durch die Aktivierung oder Inhibierung des RA-Signalweges beeinflusst wird. So stimulierte und steigerte eine physiologische Konzentration der all-trans Retinsäure die Hypertrophie und die terminale Differenzierung der Chondrozyten, insbesondere dann, wenn die Retinsäure erst in der späten Phase der Chondrogenese hinzugefügt wurde. Eine Inhibierung des Retinsäure-Signalweges führte zu einer Förderung der chondrogenen Differenzierung und zugleich zu einer Verzögerung und Inhibierung der Hypertrophie. Hier war der Effekt umso stärker, je früher BMS493 als inverser Agonist zur Differenzierung hinzugefügt wurde.

Die Ergebnisse können ein wichtiger Informationsgewinn für den Gebrauch von chondrogen differenzierten MSCs in der Knorpelreparatur sein. Es muss jedoch bedacht werden, dass die hier durchgeführten Versuche ausschließlich unter in-vitro-Bedingungen und unter serumfreien Bedingungen durchgeführt worden sind. Somit handelt es sich um ein artifizielles System, während Zellen in-vivo vielen weiteren Einflussfaktoren sowie biophysikalischen Größen ausgesetzt sind. Andererseits stellen die gewonnen in-vitro-Erkenntnisse eine wichtige Grundlage dar und tragen zur Verbesserung der Anwendung von MSC-basierten Knorpel-Konstrukten in-vivo bei.

Die in dieser Arbeit verwendeten mesenchymalen Stammzellen sind vielversprechende Kandidaten für ein erfolgreiches Knorpel-Tissue-Engineering, wenn es gelingt, die in-vitro induzierte Chondrogenese in diesen Zellen sowohl in-vitro als auch in-vivo zu stabilisieren und unerwünschte Nebenwirkungen weitgehend auszuschließen. Neben vielen verschiedenen Signalwegen hat sich hierbei der Retinsäure-Signalweg als ein effektiver Modulierungsfaktor und möglicher Ansatzpunkt für weitere Untersuchungen herausgestellt.
Weitere Studien und neue Erkenntnisse zur Inhibierung der Hypertrophie werden daher auch in Zukunft notwendig sein.

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

In conclusion, the results of this work could contribute to further explore the complex regulatory mechanism of chondrogenic differentiation of mesenchymal stem cells, especially by a more detailed investigation of the RA signaling pathway. Previous studies have shown that hypertrophy of chondrogenically differentiated MSC's is a finely tuned process that depends on the balance of TGF-β and BMP signaling pathway in particular, but also on other signaling pathways such as Wnt/β-catein signaling pathway and RA signaling pathway. The present work did not reveal evidence that the RA signaling pathway has major influences on in vitro chondrogenesis of mesenchymal stem cells. However, there is strong evidence that hypertrophic differentiation is significantly influenced by activation or inhibition of the RA signaling pathway. Thus, a physiological concentration of all-trans retinoic acid stimulated and enhanced chondrocyte hypertrophy and terminal differentiation, particularly when retinoic acid was added late in chondrogenesis. Inhibition of the retinoic acid signaling pathway resulted in promotion of chondrogenic differentiation and, at the same time, delay and inhibition of hypertrophy. Here, the effect was stronger the earlier BMS493 was added as an inverse agonist for differentiation.

The results may be an important information gain for the use of chondrogenically differentiated MSCs in cartilage repair. However, it must be kept in mind that the experiments performed here were conducted exclusively under in vitro conditions and under serum-free conditions. Thus, it is an artificial system, while cells in vivo are exposed to many other influencing factors as well as biophysical variables. On the other hand, the obtained in vitro findings provide an important basis and contribute to the improvement of the application of MSC-based cartilage constructs in vivo.

The mesenchymal stem cells used in this work are promising candidates for successful cartilage tissue engineering if it is possible to stabilize the in vitro induced chondrogenesis in these cells both in vitro and in vivo and to largely exclude undesired side effects. Among many different signaling pathways, the retinoic acid signaling pathway has emerged as an effective modulating factor and possible starting point for further investigations.
Further studies and new insights into the inhibition of hypertrophy will therefore be necessary in the future.

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