Die Rolle donorstämmiger Treg-Zellen im murinen Modell der autologen und allogenen Knochenmarktransplantation

URN zum Zitieren dieses Dokuments:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-456382
DOI zum Zitieren dieses Dokuments:: 10.5283/epub.45638

Benkowitsch, Nikolai

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Lizenz: Creative Commons Namensnennung 4.0 International
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Veröffentlichungsdatum dieses Volltextes: 07 Jan 2022 07:22

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Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	7 Januar 2022
Begutachter (Erstgutachter):	Prof. Dr. Matthias Edinger
Tag der Prüfung:	30 April 2021
Institutionen:	Medizin > Lehrstuhl für Innere Medizin III (Hämatologie und Internistische Onkologie)
Stichwörter / Keywords:	Treg; regulatorische T-Zellen; GvHD; donorstämmige; allogene; Knochenmarktransplantation; Stammzelltransplantation
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	45638

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Zusammenfassung (Deutsch)

Zusammenfassung (Deutsch)

Die allogene Stammzelltransplantation (HSZT) stellt ein etabliertes Therapieverfahren zur Behandlung maligner und nicht-maligner Erkrankungen des hämatopoetischen Systems dar. Trotz großer Fortschritte bleibt die verfahrensbezogene Morbidität und Mortalität hoch. Neben Krankheitsrückfällen und Infektionserkrankungen stellt die Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) eine wesentliche Komplikation dar. Mediatoren der GvHD sind insbesondere alloreaktive, konventionelle T-Zellen (Tconv). Die medikamentöse Immunsuppression als gängiges Behandlungskonzept geht häufig mit unerwünschten Nebenwirkungen einher und zeigt mitunter mangelnde Wirksamkeit. Zelluläre Behandlungsverfahren auf Basis regulatorischer T-Zellen (Treg) stellen einen neuen Ansatz zur Prophylaxe und Therapie der GvHD dar. Die Anforderungen an Treg zur Ausübung ihres suppressiven Potenzials im Rahmen der HSZT und die Interaktionen zwischen Treg und Tconv unter physiologischen und pathologischen Bedingungen waren und sind Gegenstand zahlreicher Studien.

Treg-Mangelzustände führen sowohl in nicht-transplantierten als auch in transplantierten Mäusen zu immunologischer Dysregulation. Untersuchungen von kongenital Treg-defizienten Mäusen und künstlich Treg-depletierten Mäusen zeigten, dass Treg-Mangel zu schwerer Autoreaktivität führen kann. Aus Ergebnissen unserer Arbeitsgruppe war darüber hinaus bekannt, dass nach allogener HSZT sowohl eine vollständige Treg-Depletion als auch eine selektive Depletion nur der reif transplantierten, donorstämmigen Treg zu letaler GvHD im Empfängertier führt.

Aufbauend auf diese Vorkenntnisse sollte im Rahmen der vorliegenden Arbeit untersucht werden, ob die nach allogener HSZT und Eliminierung der transplantatstämmigen Treg auftretende Inflammationserkrankung tatsächlich Folge einer Spender-Tconv-induzierten Alloreaktion ist oder bloße Folge eines relativen Treg-Mangels. Dazu wurden allogene und syngene HSZT im murinen Modell vorgenommen und überprüft, ob die selektive Depletion kotransplantierter Spender-Treg nach Transplantatanwachsen GvHD in einem allogenen HSZT-Modell induziert und sich diese von potentieller Autoreaktivität nach Treg-Depletion im syngenen HSZT-Modell unterscheidet. Die Untersuchungen umfassten die klinische Langzeitbeobachtung der Versuchstiere, durchflusszytometrische Analysen von peripherem Blut, Knochenmark und Milz sowie histologische und molekularbiologische Untersuchungen von Dünn- und Dickdarm. Während im allogenen HSZT-Modell nach selektiver Depletion kotransplantierter Spender-Treg (ohne Manipulation empfängerstämmiger oder im Empfänger neu aus Stammzellen regenerierter Treg) ein GvHD-typisches Krankheitsbild beobachtet wurde, führte die selektive Depletion kotransplantierter Treg nach syngener HSZT nicht zu relevanten Krankheitssymptomen oder Immundysregulationsphänomenen.

Der Vergleich beider HSZT-Modelle beweist, dass kotransplantierte Spender-Treg-Zellen für die Toleranzinduktion und –aufrechterhaltung nach allogener Knochenmarktransplantation von zentraler Bedeutung sind, indem sie alloreaktive, konventionelle Spender-T-Zellen aktiv und langfristig supprimieren. Die fehlende Pathologie bei Depletion von Spender-Treg nach syngener HSZT unterstreicht, dass es sich hierbei um Alloreaktionen und nicht um Autoimmunphänomene infolge einer Treg-Defizienz handelt. Diese Beobachtungen sind von grundlegender wissenschaftlicher Bedeutung und für die Entwicklung neuer GvHD-Prophylaxe und –Therapiekonzepte klinisch hochgradig relevant.

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

Graft-versus-host disease (GvHD), induced by donor conventional T cells (Tconv), remains a major cause of morbidity and mortality after allogenic bone marrow transplantation (HSCT). Common immunosuppressive regimens are limited by their detrimental side effect profile or lack of efficacy. Cellular therapies based on regulatory T cells (Treg) represent a new approach to prophylaxis and therapy of GvHD. Numerous studies investigate the requirements for Treg to be used therapeutically. The question of what origin Treg cells must have in order to develop suppressive activity is of great importance.

Preliminary work by our group showed that the loss of all Treg as well as donor-derived Treg only after murine allogeneic HSCT leads to GvHD.
At the same time, it is known that Treg deficiency per se can lead to immunological dysregulation - independent of bone marrow transplantation -, for example in congenital Treg deficiency or in mouse models with eliminable Treg.
The present work aimed to investigate whether the inflammatory disease occurring after allogeneic HSCT and the elimination of donor-derived Treg is a consequence of donor Tconv-induced alloreaction or merely a consequence of relative Treg deficiency.

For this purpose, we performed allogeneic and syngeneic HSCT in a murine model and tested whether selective depletion of cotransplanted donor Treg after engraftment leads to GvHD in the allogeneic model and whether this differs from potential autoreactivity in the syngeneic model. The analysis included long-term clinical observation of the experimental animals, flow cytometric analyses of peripheral blood, bone marrow and spleen, as well as
histological and molecular biological examinations of the intestine.

While depletion of cotransplanted donor Treg led to GvHD-like disease in the allogeneic HSCT model, the syngeneic HSCT model did not develop disease symptoms or immune dysregulation phenomena. Hence, the changes in the allogeneic HSCT model must be a consequence of alloreactivity due to loss of donor-derived Treg.

This illustrates that donor Treg cells are vital to tolerance induction and maintenance after allogeneic HSCT.

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