| Lizenz: Creative Commons Namensnennung 4.0 International (4MB) |
- URN zum Zitieren dieses Dokuments:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-464223
- DOI zum Zitieren dieses Dokuments:
- 10.5283/epub.46422
| Dokumentenart: | Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation) |
|---|---|
| Open Access Art: | Primärpublikation |
| Datum: | 26 Juli 2021 |
| Begutachter (Erstgutachter): | Prof. Dr. Rainer H. Straub |
| Tag der Prüfung: | 6 Juli 2021 |
| Institutionen: | Medizin > Lehrstuhl für Innere Medizin I |
| Stichwörter / Keywords: | chronische Arthritis/chronic arthritis; TNF; G-Protein-gekoppelte Rezeptoren/G protein-coupled receptors; PDE4; beta-Arrestin |
| Dewey-Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin |
| Status: | Veröffentlicht |
| Begutachtet: | Ja, diese Version wurde begutachtet |
| An der Universität Regensburg entstanden: | Ja |
| Dokumenten-ID: | 46422 |
Zusammenfassung (Deutsch)
Die Rheumatoide Arthritis (RA) ist weltweit eine sowohl von ihrer Prävalenz als auch ihrer einschneidenden Auswirkung auf die Lebensqualität der betroffenen Patienten höchst relevante Autoimmunerkrankung. Sowohl das angeborene als auch das erworbene Immunsystem spielen für die Pathogenese der RA eine entscheidende Rolle. Insbesondere die Aktivität von Tumornekrosefaktor (TNF) und Interleukin-6 ...
Zusammenfassung (Deutsch)
Die Rheumatoide Arthritis (RA) ist weltweit eine sowohl von ihrer Prävalenz als auch ihrer einschneidenden Auswirkung auf die Lebensqualität der betroffenen Patienten höchst relevante Autoimmunerkrankung. Sowohl das angeborene als auch das erworbene Immunsystem spielen für die Pathogenese der RA eine entscheidende Rolle. Insbesondere die Aktivität von Tumornekrosefaktor (TNF) und Interleukin-6 (IL-6) ist für das Fortschreiten der Entzündungsreaktion bei RA wichtig. Es kommt weiterhin zu einer autonomen Dysregulation mit gesteigerter Sympathikusaktivität zum Ausgleich der relativ zum Entzündungsgeschehen zu niedrigen Cortisol-Konzentration im Serum.
Dabei kommt dem sympathischen Nervensystem je nach Krankheitsstadium eine andere Funktion zu. In der Akut-Phase wirkt es proinflammatorisch, in der Intermediärphase kommt es zu einer Umstrukturierung im Gelenk und in der chronischen Phase wirkt der Sympathikus –vermutlich über Katecholamin-produzierende Tyrosin-Hydroxylase-positive Zellen im Gelenk- antiinflammatorisch. Vermittelt werden die Effekte der Katecholamine über G-Protein-gekoppelte-Rezeptoren (GPCRs) und damit über die Konzentration des second messengers cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP). Eine erhöhte Konzentration von cAMP führt über die Proteinkinase A (PKA) und CAMP-response-element-binding Protein (CREB) zu einer verminderten TNF Konzentration und umgekehrt eine erniedrigte cAMP Konzentration zu einer erhöhten TNF Aktivität. IL-6 verhält sich jeweils entgegengesetzt zu TNF, wird allerdings zusätzlich direkt durch eine erhöhte TNF-Konzentration stimuliert.
Die Phosphodiesterase 4 (PDE4) ist das einzige Enzym, dass in den Entzündungszellen cAMP abbaut und dadurch seine Konzentration reguliert. Die Therapie der RA ist am wirkungsvollsten, wenn möglichst früh im Krankheitsverlauf zielgerichtet und entschlossen therapiert wird. First–line Therapie ist weiterhin die Gabe von Methotrexat (MTX). Wenn diese Therapie nicht ausreichend wirkt, wird MTX mit einem anderen Präparat kombiniert. In den letzten Jahrzehnten sind dies oftmals `Biologicals´ mit denen zielgenau in die Immunantwort eingegriffen werden kann. Auch die Hemmung von TNF war hierbei erfolgreich.
Bislang nicht zu erklären war, warum Hemmer der PDE4 - eine Medikamentengruppe, die z.B. für die Therapie der Psoriasis Arthritis schon große Erfolge verzeichnen konnte - bei der RA nicht wirksam waren (51). Möglicherweise wurden bei den zunächst erfolgversprechenden Studien mit PDE4-Hemmern in RA-Modellen für die Pathogenese wichtige Faktoren nicht mit berücksichtigt.
Die Hypoxie, die gerade in der chronischen Entzündung im Gelenk eine wichtige Rolle spielt, wurde z.B. nicht in die Versuche mit einbezogen. Auch dem Zeitpunkt im Krankheitsverlauf, der für die Wirkung des SNS entscheidend wäre, wird z.T. keine Beachtung geschenkt (52, 53). In unserer Arbeitsgruppe fiel weiterhin auf, dass insbesondere unter Hypoxie die Hemmung der Phosphodiesterase aber auch die Stimulation und Antagonisierung von GPCRs zu widersprüchlichen Ergebnissen bezüglich der TNF- und IL-6-Sekretion führten.
So kam es bei PDE4 Hemmung mit Rolipram (einem PDE4-Hemmer) zu einem Anstieg der TNF-Konzentration, nicht zum erwarteten Abfall. Ebenso stieg die TNF-Konzentration bei Stimulation am Gαs-Rezeptor bzw. sank durch dessen Hemmung. Für IL-6 sah man diese widersprüchlichen Effekte insbesondere am Gαi-Rezeptor. Es lag die Vermutung nahe, dass es bei der chronischen RA im stark entzündlichen, hypoxischen Milieu zu einer Veränderung der Signalweiterleitung auf Rezeptorebene kommt. Eine solche Änderung an den GPCRs war bereits von der Lefkowitz-Gruppe für (genetisch veränderte) menschliche embryonale Nierenzellen sowie menschliche Kardiomyozyten gezeigt worden (65).
Tatsächlich konnte in dieser Arbeit ein proinflammatorischer Switch vom Gαs- zum Gαi-Rezeptor im RA-Synovialgewebe gezeigt werden. Dieser Switch wurde höchstwahrscheinlich - über eine Interaktion von β-Arrestin und PDE4 am Rezeptor induziert - durch Rolipram ausgelöst. Der Nachweis beider Moleküle sowie ihre enge Nachbarschaft und damit wahrscheinliche Interaktion gelang mittels Immunhistochemischer Färbung sowie eines PLA-Assays. Außerdem konnten die zuvor beobachteten Effekte auf TNF durch eine Hemmung des Gαi-Signalwegs sowie der PKA umgekehrt werden. Dieser Switch könnte eine Erklärung für die Nicht-Wirksamkeit von PDE4-Hemmern in der Therapie von RA Patienten sein.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Rheumatoid Arthritis (RA) is a severe chronic autoimmune disease which is relevant not only in quantity (worldwide around 1% affected) but also according to its affects on patients’ quality of life due to secondary diseases and invalidity. The innate immune system as well as the adaptive immune system are playing a part in the RA pathogenesis. Especially activity of Tumor necrosis factor (TNF) ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Rheumatoid Arthritis (RA) is a severe chronic autoimmune disease which is relevant not only in quantity (worldwide around 1% affected) but also according to its affects on patients’ quality of life due to secondary diseases and invalidity. The innate immune system as well as the adaptive immune system are playing a part in the RA pathogenesis. Especially activity of Tumor necrosis factor (TNF) and Interleukin-6 (IL-6) are important for progression of the disease. RA goes along with an autonomic dysregulation including an increased activity of the sympathetic nervous system (SNS) which tries to compensate low Cortisol concentrations relatively to the amount of inflammation.
Depending on the point of time during progression of the disease the SNS plays a different role for the state of inflammation. In the acute-phase it is meant to be proinflammatory, in the intermediate phase one can see a change in nerve fibre structure in the joint (with preferably more sensory fibres) and in the chronic phase the SNS has an anti-inflammatory effect- probably mediated via catecholamine producing TH-positive-cells. The G-protein-coupled-receptor (GPCR) is the mediator for the effects of catecholamines in the cell. Its signaling leads to a change in the concentration of second messenger cyclic adenosine monophosphate (cAMP). Via stimulation of proteinkinase A (PKA) and CAMP response element-binding protein (CREB) high cAMP levels eventually lead to a low concentration of TNF and vice versa. Il-6 acts quite in the opposite way but is additionally directly stimulated via TNF.
Phosphodiesterase 4 (PDE4) is the only enzyme, which degrades cAMP and therefore controls its concentration in the cell. Therapy of RA is most effective when introduced as early as possible during disease progression and targeted to a specific end point. First-line therapy is methotrexate (MTX). If MTX does not show the favored effects it is used in combination with another drug. During the last decades scientists have focused in the use of ‘biologicals’ which may interfere accurately with the immune response and different strategies have been approved e.g. inhibition of TNF and PDE4.
Until today it remains unclear why inhibition of PDE4 -which has been proven to be successful for the therapy of psoriatic arthritis and others – did not show the desired effects in therapy of RA (51). It is possible that important pathogenetic factors had not been taken into account during the initially promising studies with PDE4 inhibition in models of RA.
E.g. Hypoxia, which plays an important role in chronic inflammation of the joint, has not been included into those trials. Additionally the point of time during disease progression, which is important for the effects of SNS, has not been taken into account (52, 53). In our group we could show that especially under hypoxic conditions inhibition of PDE4 and stimulation and inhibition of GPCRs lead to contradictory results concerning the secretion of TNF and IL-6.
If treated with the PDE4 inhibitor Rolipram one could see an increase of TNF in contrast to the expected decrease. Furthermore the concentration of TNF was increased due to stimulation of the Gαs-receptor and respectively decreased due to inhibition of this receptor. For IL-6 this contradictory effect was shown at the Gαi-receptor.
One could assume that there is some kind of proinflammatory ‘switch’ at the receptor site in the inflamed and hypoxic tissues of chronic RA. Such a change at the level of GPCRs had been shown by the group around Lefkowitz for genetic manipulated human embryonic kidney cells as well as human cardiomyocytes (65).
Indeed we could show a proinflammatory switch from Gαs- to Gαi-signaling in RA synovial tissue in this thesis. This switch was most likely induced by Rolipram via an interaction of β-Arrestin und PDE4. The presence of both molecules as well as their close vicinity and therefore possible interaction could be demonstrated via immunohistochemical staining and a PLA-assay. Additionally we could reverse the previously detected effects (increase of TNF) by inhibiting the Gαi signaling pathway and PKA.
This kind of ‘switch’ could be an explanation for the missing effects of PDE4 inhibitors in the therapy of RA Patients.
Metadaten zuletzt geändert: 26 Jul 2021 06:49
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