Der immunmodulatorische Effekt von hitzeinaktivierten mesenchymalen Stammzellen im murinen Herztransplantationsmodell - Publikationsserver der Universität Regensburg

Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	4 November 2021
Begutachter (Erstgutachter):	Prof. Dr. Marc-H. Dahlke
Tag der Prüfung:	29 Oktober 2021
Institutionen:	Medizin > Lehrstuhl für Chirurgie
Stichwörter / Keywords:	Mesenchymale Stammzellen, Immunmodulation, Organtransplantation
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	50965

Zusammenfassung (Deutsch)

Mesenchymale Stammzellen sind in der Lage, mit diversen Zellen des Immunsystems zu interagieren und auf diese Weise ein immunmodulatorisches Potenzial hinsichtlich antiinflammatorischer, antiproliferativer und immunsuppressiver Wirkung zu entfalten. In der vorliegenden Studie wurde der Einsatz von metabolisch inaktiven, hitzeinaktivierten mesenchymalen Stammzellen in einem Modell allogener, ...

Zusammenfassung (Deutsch)

Mesenchymale Stammzellen sind in der Lage, mit diversen Zellen des Immunsystems zu interagieren und auf diese Weise ein immunmodulatorisches Potenzial hinsichtlich antiinflammatorischer, antiproliferativer und immunsuppressiver Wirkung zu entfalten.
In der vorliegenden Studie wurde der Einsatz von metabolisch inaktiven, hitzeinaktivierten mesenchymalen Stammzellen in einem Modell allogener, heterotoper Herztransplantation bei Mäusen evaluiert. Ergänzend wurden in vitro Versuche durchgeführt, um den Wirkmechanismus der HI-MSC besser nachvollziehen zu können. Es sollte gezeigt werden, ob für die bereits bekannte MSC-vermittelte Abschwächung der Transplantatabstoßung die metabolische Aktivität von MSC vonnöten ist.
Durch die Hitzeinaktivierung für 30min bei +50°C wurde eine vollständige, irreversible metabolische Inaktivität der MSC erreicht, was mittels MTT-Assay nachgewiesen werden konnte. Durchflusszytometrische Messungen der HI-MSC zeigten einen reproduzierbaren Signalverlust bzw. -rückgang einzelner Marker, wodurch nachgewiesen werden konnte, dass die Hitzebehandlung die Oberflächenstruktur der HI-MSC teilweise verändert. Durch eine Immunfluoreszenzfärbung abgestoßener Organe konnte die Invasion von CD3+ T-Lymphozyten zum Zeitpunkt der Transplantatabstoßung nachgewiesen werden und somit deren essenzielle Rolle im Rahmen der Transplantatabstoßung gezeigt werden. In vitro zeigte sich - im Gegensatz zu vitalen MSC - ein proliferationsfördernder Effekt von HI-MSC auf T-Lymphozyten nach allogener Stimulation. Sowohl MSC als auch HI-MSC hatten in vitro einen inhibitorischen Effekt auf LPS-stimulierte Monozyten, der durch verminderte Konzentrationen an TNFα mittels ELISA nachgewiesen werden konnte. HI-MSC sind folglich dazu in der Lage, durch Zell-Zell-Kontakt eine Modulation der Monozytenfunktion herbeizuführen. Durch den Einsatz von HI-MSC im Rahmen der Herztransplantation konnte kein verlängertes Transplantatüberleben erzielt werden. Ein Trend in Richtung eines verkürzten Überlebens verglichen mit der Kontrollgruppe wurde beobachtet.
Diese Ergebnisse zeigen, dass MSC im Herztransplantationsmodell der Maus eines intakten Zellmetabolismus bedürfen, um das Transplantatüberleben positiv beeinflussen zu können.

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

Mesenchymal stem cells are able to modulate the adaptive and innate immune system. Anti-inflammatory, anti-proliferative and immunosupressive effects have been reported. In this study the immunomodulatory effect of metabolically inactive, heat inactivated mesenchymal stem cells (HI-MSC) in a model of heterotopic heart transplantation in mice has been evaluated. Complementary, in vitro models ...

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

Mesenchymal stem cells are able to modulate the adaptive and innate immune system. Anti-inflammatory, anti-proliferative and immunosupressive effects have been reported.
In this study the immunomodulatory effect of metabolically inactive, heat inactivated mesenchymal stem cells (HI-MSC) in a model of heterotopic heart transplantation in mice has been evaluated. Complementary, in vitro models have been used to further eludicate the mechanisms of action of these HI-MSC. The results of the study should demonstrate if the metabolic activity of MSC is mandatory for unfolding their immunosuppressive effects in solid organ transplantation.
Heat inactivation oft MSC was performed by heating the cells for 30 minutes at exactly +50°C. Complete inactivation of the cell metabolism has been proven by MTT-assays. Flow cytometry has shown a reproducible decrease in signal detection. This demonstrates that heat inactivation changes the surface structure of HI-MSC. Immunofluorescence staining of rejected heart transplants could show an invasion of CD3+ T-lymphocytes at the time of rejection and thereby points out their fundamental role in rejection. Opposite to vital MSC, HI-MSC have shown a proliferative effect on T-lymphocytes following allogenic stimulation in vitro. MSC as well as HI-MSC showed inhibitory effects on monocytes following stimulation by LPS in vitro. Reduced levels of TNFα have been detected by ELISA. This indicates that HI-MSC are able to modulate monocyte function by direct cell-cell interaction. HI-MSC could not prolong graft survival in an allogenic model of heterotopic heart transplantation in mice. A trend towards a reduced lifespan has been observed.
These results indicate, that MSC in murine heart transplantation require active cell metabolism in order to prolong graft suvival.

Der immunmodulatorische Effekt von hitzeinaktivierten mesenchymalen Stammzellen im murinen
Herztransplantationsmodell

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