Evolution epigenetischer Aberrationen bei der malignen Progression von Brustkrebs

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	2 January 2024
Referee:	Prof. Dr. Michael Rehli
Date of exam:	18 November 2021
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Innere Medizin III (Hämatologie und Internistische Onkologie)
Projects (Historical):	FOR2127
Keywords:	epigenetic, DNA methylation, metastasis, methylimmunoprecipitation, breast cancer, cancer progression
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	51419

Abstract (German)

Diese Arbeit untersucht die epigenetischen Veränderungen bei der malignen Progression von Brustkrebs im Mausmodell. Epigenetische Mechanismen wie die DNA-Methylierung spielen eine wichtige Rolle bei der Tumorentstehung und -progression, sind jedoch noch nicht abschließend erforscht. Um die DNA-Methylierung in dieser Arbeit zu ermitteln, wurde für 40 Primärtumoren und 40 Metastasen sowie für ...

Abstract (German)

Diese Arbeit untersucht die epigenetischen Veränderungen bei der malignen Progression von Brustkrebs im Mausmodell. Epigenetische Mechanismen wie die DNA-Methylierung spielen eine wichtige Rolle bei der Tumorentstehung und -progression, sind jedoch noch nicht abschließend erforscht.
Um die DNA-Methylierung in dieser Arbeit zu ermitteln, wurde für 40 Primärtumoren und 40 Metastasen sowie für gesundes Kontrollgewebe aus Brust- und Lungengewebe eine Methylimmunopräzipitation durchgeführt.
Primärtumoren und Metastasen wurden bezüglich ihrer Methylierungsmuster miteinander verglichen und diese mithilfe von Multidimensionaler Skalierung, Hauptkomponentenanalyse und tSNE dargestellt. Außerdem wurden die Regionen im Mausgenom mit veränderter Methylierung ermittelt und mithilfe der Software GREAT assoziierten Gene zugeordnet.
Wir konnten erstens zeigen, dass es Unterschiede im Methylierungsmuster zwischen Primärtumoren und Metastasen gibt, wenngleich die unterschiedlichen Zelltypen nicht ganz eindeutig differenzierbar waren, was auf eine frühe Dissemination der Metastasenzellen hinweisen könnte. Zweitens konnten wir diejenigen genetischen Regionen identifizieren, die in den Metastasen hyper-, bzw. hypomethyliert waren. Dies liefert einen weiteren Baustein im Verständnis der Pathogenese der Metastasierung von Brustkrebs, benötigt aber eine tiefergehende Analyse der beteiligten Regionen, sowie der weiteren biochemischen Prozesse im Rahmen der Transkription und Translation, bevor eine klinische Anwendung möglich ist.

Translation of the abstract (English)

This work investigates the epigenetic aberrations in malignant progression of breast cancer in a mouse model. Epigenetic mechanisms such as DNA methylation play an important role in tumorigenesis and tumor progression but have not been conclusively investigated. In this study methyl immunoprecipitation was performed for 40 primary tumors and 40 metastases, as well as for healthy control breast ...

Translation of the abstract (English)

This work investigates the epigenetic aberrations in malignant progression of breast cancer in a mouse model. Epigenetic mechanisms such as DNA methylation play an important role in tumorigenesis and tumor progression but have not been conclusively investigated.
In this study methyl immunoprecipitation was performed for 40 primary tumors and 40 metastases, as well as for healthy control breast and lung tissues to determine DNA methylation throughout the genome.
Primary tumors and metastases were compared with respect to their methylation patterns and these were visualized using multidimensional scaling, principal component analysis, and tSNE. In addition, the regions in the mouse genome with altered methylation were determined and assigned to associated genes using the software GREAT.
In conclusion, we demonstrated that there were differences in the methylation pattern between primary tumors and metastases, although the different cell types were not clearly differentiable, which may indicate early dissemination of metastatic cells. Secondly, we were able to identify those genetic regions that were hyper-, or hypomethylated in metastases. This provides another building block in understanding the pathogenesis of breast cancer metastasis, but requires a more in-depth analysis of the regions involved, as well as the further biochemical processes involved in transcription and translation, before clinical application is possible.

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