Wirkung von Tyrosinkinase-Inhibitoren Imatinib und Vatalanib mit einem mTOR-Inhibitor auf die Ausbildung einer chronischen Transplantatabstoßung nach experimenteller Lungentransplantation

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Open Access Type:	Primary Publication
Date:	20 January 2022
Referee:	PD Dr. Marietta von Süßkind-Schwendi
Date of exam:	2 November 2021
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Herz-, Thorax- und herznahe Gefäßchirurgie
Keywords:	Lungentransplatation, Rattenmodell, mTOR-Inhibitor, Rezeptortyrosinkinaseinhibitor
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	51450

Abstract (German)

Chronic allograft dysfunction (CLAD) bleibt weiterhin ein bedeutender Rückschritt im Ergebnis nach einer Lungentransplantation (LTx). Hauptursache für die hohe Mortalitätsrate nach LTx ist die Ausbildung der chronischen Abstoßung in Form einer Bronchiolitis obliterans (BO) restrictives Allograftsynrom (RAS) und Vaskulopathie, deren Intensität von dem Schweregrad und der Häufigkeit der ...

Abstract (German)

Chronic allograft dysfunction (CLAD) bleibt weiterhin ein bedeutender Rückschritt im Ergebnis nach einer Lungentransplantation (LTx). Hauptursache für die hohe Mortalitätsrate nach LTx ist die Ausbildung der chronischen Abstoßung in Form einer Bronchiolitis obliterans (BO)
restrictives Allograftsynrom (RAS) und Vaskulopathie, deren Intensität von dem Schweregrad und der Häufigkeit der vorausgegangenen akuten Abstoßung abhängig ist. Neue Therapieoptionen sind gefordert. Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren wie der platelet- derived growth
factor-receptor (PDGFR) und vascular endothelial growth factor-receptor (VEGFR), könnten eine entscheidende Rolle in der Entwicklung der CLAD spielen. In dieser Studie verwendeten wir ein schwach allogenes orthotopes linksseitiges Transplantationsmodell der Lunge von Fischer
(F344)- zu Wystar Kyoto (WKY)-Ratten. Der Effekt der Rezeptortyrosinkinaseinhibitoren (RTKI) Vatalanib und Imatinib zusammen mit dem mammalian target of rapamycin inhibitor (mTORI) Everolimus auf eine Entwicklung der CLAD nach einer LTx bei Ratten wurde hier untersucht und mit einer Kontrollgruppe verglichen. An POD 20 und an POD 60 wurden
die histologischen Präparate hinsichtlich der Ausprägung der akuten und chronischen Abstoßung ausgewertet. In der Kontrollgruppe, ohne Therapie, entwickelte sich in den ersten 20 Tagen eine akute Abstoßungsreaktion, welche an POD 60 sich zu einem Vollbild einer chronischen Abstoßung mit BO, RAS und Vaskulopathie ausbildete. Mit diesem Versuch wurde gezeigt, dass die dreifache Kombinationstherapie nach einer Lungentransplantation die akute und chronische bronchioläre und vaskuläre Abstoßungsreaktion und die interstitielle Fibrose signifikant reduziert. Jedoch konnte der chronische Verlauf mit Ausbildung der CLAD nicht verhindert
werden. Es wurde zusätzlich gezeigt, dass die Expression der Wachstumsfaktoren c-Kit, PDGF-A und VEGF-A und deren Rezeptoren PDGFR-α und VEGFR-2 an POD 20 und 60
nach LTx reduziert wurden.
Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass die Kombination von mTORI und RTKIs eine mögliche Strategie in der Prävention von CLAD, BO und RAS sein könnte.

Translation of the abstract (English)

Chronic lung allograft dysfunction (CLAD) still remains a major drawback in the outcome following lung transplantation (LTx). The main cause for the high mortality rate after LTx is the formation of chronic rejection as bronchiolitis obliterans (BO), restrictive allograft synrome (RAS) and vasculopathy, which intensity depends on the severity and frequency of the previous acute rejection. New ...

Translation of the abstract (English)

Chronic lung allograft dysfunction (CLAD) still remains a major drawback in the outcome following lung transplantation (LTx). The main cause for the high mortality rate after LTx is the
formation of chronic rejection as bronchiolitis obliterans (BO), restrictive allograft synrome (RAS) and vasculopathy, which intensity depends on the severity and frequency of the previous acute rejection. New therapeutic strategies are warranted. Growth factors and their receptors like platelet-derived growth factor-receptor (PDGFR) and vascular endothelial growth factorreceptor (VEGFR), may play a crucial role in the development of CLAD. In this study, we used
a weak allogeneic orthotopic left lung transplantation model from Fischer (F344) to Wystar Kyoto (WKY) rats to investigate the effect of the receptor tyrosine kinase inhibitor (RTKI)
vatalanib and imatinib with the mammalian target of rapamycin inhibitor (mTORI) everolimus on the development of CLAD after LTx in rats. It was compared with the results from a control group. At POD 20 and POD 60 the histological preparation were eveluated for the severity of
acute and chronic rejection. The control group, without therapy, developed an acute rejection within the first 20 days, which formed to a complet chronic rejection at POD 60 with BO, RAS and vasculopathy. With this trial we demonstrated that triple therapie after LTx showed a significant
reduction of acute and chronic bronchiolar and vascular rejection and interstitial fibrosis.
Also the reduction of expression of the growth factors c-Kit, PDGF-A and VEGF-A and of the receptors PDGFR-α andVEGFR-2 at POD 20 and 60 after LTx was shown.
However, the chronic rejection und the CLAD could not be prevented. In conclusion, the combination of mTORI and RTKIs might be a possible strategy in the prevention of CLAD, BO and RAS.

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