Untersuchung der pharmakologischen Wirkung von Phosphodiesterase-Hemmern und Endothelin-Rezeptor-Antagonisten an humanen Pulmonalgefäßen in einem Ex-Vivo-Organbadmodell

Item type:	Thesis of the University of Regensburg (PhD)
Date:	8 February 2022
Referee:	Prof. Dr. Hans-Stefan Hofmann
Date of exam:	1 February 2022
Institutions:	Medicine > Lehrstuhl für Herz-, Thorax- und herznahe Gefäßchirurgie
Keywords:	PAH, Macitentan, Bosentan, Aprocitentan, Vardenafil, Organbad
Dewey Decimal Classification:	600 Technology > 610 Medical sciences Medicine
Status:	Published
Refereed:	Yes, this version has been refereed
Created at the University of Regensburg:	Yes
Item ID:	51482

Abstract (German)

Die PAH gilt als lebensbedrohliche Erkrankung und ist definiert durch den Anstieg des PAPm auf ≥ 25 mmHG in Ruhe. Als pathogenetische Trias sind eine Vasokonstriktion, arterielle Thromben und ein Umbau pulmonaler Gefäße maßgeblich. Ein frühes Erkennen der PAH ist von prognostischer Relevanz, da ein frühzeitiger, gezielter Therapiebeginn zu verminderter Rechtsherzbelastung führen kann. ...

Abstract (German)

Die PAH gilt als lebensbedrohliche Erkrankung und ist definiert durch den Anstieg des PAPm auf ≥ 25 mmHG in Ruhe. Als pathogenetische Trias sind eine Vasokonstriktion, arterielle Thromben und ein Umbau pulmonaler Gefäße maßgeblich. Ein frühes Erkennen der PAH ist von prognostischer Relevanz, da ein frühzeitiger, gezielter Therapiebeginn zu verminderter Rechtsherzbelastung führen kann. Therapeutisch wurden bisher oft PDE5-Inhibitoren und ERA in Monotherapie angewandt. Bisher wurde die Wirkung dieser beiden Medikamentengruppen prospektiv verfolgt und beispielsweise eine Verbesserung der Symptomatik anhand des 6MWT dargelegt.
Ex-vivo- und In-vitro-Studien zu den beiden Medikamentenklassen sind jedoch noch ausstehend. So strebte es diese Arbeit an, die Kombinationstherapie von PDE5-Hemmern und ERA gegenüber einer Monotherapie tiefgreifender zu vergleichen. Dabei wurde Vardenafil als PDE5-Hemmer gewählt und Kombinationen
mit den ERA Bosentan, Macitentan und dem Macitentan-Metaboliten ACT-132577 betrachtet. Die Medikamentenwirkung an humanen PA wurde in einem etablierten Organbadmodell untersucht und insbesondere die Kombination von Wirkstoffklassen analysiert. Als Vergleich dienten sowohl klinisch unauffällige Lungengefäße von Patienten nach einer Lobektomie in Regensburg bzw. Ulm als auch pathologische Lungengefäße von LTX-Patienten aus Großhadern, München.
Positive Effekte der untersuchten Vasodilatantien wurden ebenfalls in klinischen Studien detektiert.
Die Organbadversuche und Studien zeigen, dass allgemein von einer positiven Wirkung der untersuchten Medikamente auszugehen ist. Unter Ex-vivo- und In-vitro-Bedingungen wurde vor allem die Wirksamkeit der ERA dargestellt. Zumindest in den bisher gewählten Dosierungen und Kombinationen konnte kein eindeutiger Vorteil einer Kombinationstherapie bewiesen werden.

Translation of the abstract (English)

With PAH being incurable, the main goal of PAH therapy is to reduce the risk status of patients and to demote their WHO functional class, resulting in a better quality of life. PAH is known to change the morphologic structure of blood vessels, to create lesions and to affect the proliferation of cells. Most of the previous studies targeting PAH treatment were clinical-pharmacological studies or ...

Translation of the abstract (English)

With PAH being incurable, the main goal of PAH therapy is to reduce the risk status of patients and to demote their WHO functional class, resulting in a better quality of life. PAH is known to change the morphologic structure of blood vessels, to create lesions and to affect the proliferation of cells. Most of the previous studies targeting PAH treatment were clinical-pharmacological studies or animal experiments. The lack of human ex-vivo studies prompted us to examine the effects of vasodilatators already being prescribed in a human ex-vivo model. Thus, vardenafil was the strongest vasodilator in our previous experiments compared to other PDE-5 inhibitors, we chose vardenafil for further investigation, despite the fact that it is currently only used as an off label therapy option for PAH treatment. Yet there are no studies comparing the different PDE-5 inhibitors head to head. Vardenafil as an PDE-5 inhibitor and the endothelin receptor antagonists, bosentan, macitentan and aprocitentan and the combination of both kinds of vasodilatators were examined in our organ bath model. Healthy and lessioned pulmonary were both investigated. The organ bath experiments demonstrated positive effects of the vasodilators. Significant advantages of a combination therapy were not proven in all combinations. Therefore further investigation of different combinations and concentrations of vasodilators are still necessary in order to evaluate the best therapy option for pah treatment.

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