Steigerung der Wirksamkeit Apoptose-induzierender Chemotherapeutika durch hyperosmotischen Stress

Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	11 April 2022
Begutachter (Erstgutachter):	PD Dr. Dr. Martin Ehrenschwender
Tag der Prüfung:	16 März 2022
Institutionen:	Medizin > Lehrstuhl für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene
Stichwörter / Keywords:	Apoptose, intrinsische Apoptose, Mitochondrien, BCL-2-Proteine, BH3-Mimetika, BCL-XL, mitochondriales Priming, hyperosmotischer Stress, Tumorumgebung, p53, BAX, NF-κB, hyperosmotic stress, intrinsic apoptosis, BH3 mimetics, BCL-2 protein family, tumor environment
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	52044

Zusammenfassung (Deutsch)

Die Wirkung vieler Chemotherapeutika basiert auf der Induktion der intrinsischen, durch die Mitochondrien kontrollierten Apoptose. Ein Netzwerk aus pro- und antiapoptotischen Proteinen der BCL-2-Familie entscheidet letztendlich darüber, ob Tumorzellen empfindlich oder resistent gegenüber einer Krebstherapie sind. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass hyperosmotischer Stress zu einer ...

Zusammenfassung (Deutsch)

Die Wirkung vieler Chemotherapeutika basiert auf der Induktion der intrinsischen, durch die Mitochondrien kontrollierten Apoptose. Ein Netzwerk aus pro- und antiapoptotischen Proteinen der BCL-2-Familie entscheidet letztendlich darüber, ob Tumorzellen empfindlich oder resistent gegenüber einer Krebstherapie sind.
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass hyperosmotischer Stress zu einer erhöhten Zytotoxizität BCL-XL-inhibierender BH3-Mimetika führt und damit eine Wirkverstärkung erzielt werden kann. Als zumindest eine entscheidende Komponente für das gesteigerte mitochondriale Priming unter hyperosmotischem Stress wurde p53 identifiziert. Mit steigenden NaCl-Konzentrationen zeigte sich einerseits eine Stabilisierung von p53 und andererseits ein Anstieg von BAX-mRNA im Vergleich zur Kontrollgruppe. Insgesamt weisen diese Ergebnisse auf eine NaCl-induzierte, p53-vermittelte Transkription des proapoptotischen Effektormoleküls BAX hin. Um herauszufinden, wodurch p53 hochreguliert wird, sind weitere Untersuchungen notwendig.
Umgekehrt zur Aktivierung von p53 zeigte sich unter hyperosmotischem Stress keine Herabregulation des Transkriptionsfaktors NF-κB, sodass dieser antiapoptotische Signalweg am mitochondrialen Priming unter hyperosmotischem Stress nicht beteiligt ist.
Diese Erkenntnisse könnten durch Modulation der Tumorumgebung dazu beitragen, in Zukunft eine Verbesserung der Wirksamkeit von Chemotherapeutika sowie des Therapieansprechens zu erzielen.

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

The effect of many chemotherapeutics is based on the induction of the mitochondria-controlled intrinsic apoptosis. A sophisticated network of pro- and anti-apoptotic proteins of the BCL-2 family ultimately decides whether tumor cells are sensitive or resistant to cancer treatment. The present study revealed that hyperosmotic stress leads to an increased cytotoxicity of BCL-XL-inhibiting BH3 ...

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

The effect of many chemotherapeutics is based on the induction of the mitochondria-controlled intrinsic apoptosis. A sophisticated network of pro- and anti-apoptotic proteins of the BCL-2 family ultimately decides whether tumor cells are sensitive or resistant to cancer treatment. The present study revealed that hyperosmotic stress leads to an increased cytotoxicity of BCL-XL-inhibiting BH3 mimetics. p53 was identified as one crucial component for enhanced mitochondrial priming under hyperosmotic stress. Increasing NaCl concentrations stabilized p53 and increased BAX mRNA compared to the control group. Overall, the results indicate a NaCl-induced, p53-mediated transcription of the pro-apoptotic effector molecule BAX. More research is needed to investigate factors that upregulate p53.
Conversely to the activation of p53, the transcription factor NF-κB was not downregulated under hyperosmotic stress. Thus, this anti-apoptotic signaling pathway is not involved in mitochondrial priming under hyperosmotic conditions.
Perspectively, these findings could maximize the efficacy of anticancer drugs.

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