Die EMPA-Reg-Outcome-Studie erreichte unter Gabe des SGLT2-Inhibitors Empagliflozin eine Reduktion von Herzinsuffizienz-assoziierter Hospitalisierung, Tod
kardiovaskulärer Ursache sowie Tod jeglicher Ursache in Patienten mit Diabetes mellitus. Erste Ergebnisse der EMPRISE-Studie konnten dies im Alltag der klinischen
Routine reproduzieren. Die beobachteten Effekte sind dabei nicht hinreichend mit der bekannten diuretischen Wirkung sowie den Glukose-senkenden Eigenschaften der
SGLT2-Inhibitoren zu erklären.
Die vorliegende Arbeit untersuchte deshalb erstmals die direkte Wirkung von Empagliflozin auf den Natrium- und Kalziumhaushalt in isolierten ventrikulären
Kardiomyozyten von gesunden Wildtypmäusen sowie Wildtypmäusen mit artifizieller chronischer Nachlasterhöhung und humanen ventrikulären Kardiomyozyten der
Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion. Unter anderem zeigte die Exposition mit Empagliflozin in therapeutischer Dosis (1 μmol/L) eine Reduktion der intrazellulären Natriumkonzentration sowie des diastolischen Kalziumgehalts im Wildtyp, unter beta-adrenerger Stimulation vermochte es zudem, die Frequenz der proarrhythmogenen diastolischen Kalziumfreisetzungen zu reduzieren. Eine Reduktion des Kalziumlecks ließ sich im murinen und humanen Insuffizienzmodell beobachten; zudem zeigte sich in diesen Modellen, wie auch im gesunden murinen
Wildtyp, eine Verbesserung der systolischen Kapazitäten. Aufgrund der positiven Beeinflussung von Kalzium- und Natrium-Homöostase im gesunden murinen Wildtyp
lässt sich zudem eine potenzielle prophylaktische Wirkung durch Empagliflozin diskutieren, die sich durch eine Verbesserung der Endpunkte in Unabhängigkeit vom
Status der kardiovaskulären Ausgangssituation in EMPA-REG-OUTCOME abzeichnete. Zuletzt ergab die mechanistische Untersuchung der Natrium-Kalium-ATPase keine Hinweise auf eine relevante Modulation durch Empagliflozin. Alle
Ergebnisse waren dabei unabhängig von einer diabetischen Grunderkrankung und erst nach einer Exposition mit Empagliflozin über einen Zeitraum von 24 Stunden, in
gleich einer regelmäßigen Einnahme im klinischen Setting, zu beobachten. Insgesamt fügt sich der Beitrag der vorliegenden Arbeit in die wachsende Datenlage eines zellulären Wirkmechanismus von Empagliflozin mit dem Potenzial eines Paradigmenwechsel in der zukünftigen Therapie der Herzinsuffizienz.

In the EMPA Reg-Outcome study, the SGLT2 inhibitor empagliflozin achieved a reduction in heart failure-associated hospitalizations, death from cardiovascular causes and death from any cause in patients with diabetes mellitus and established cardiovascular disease. Since the observed effects are not sufficiently explained by the diuretic effect and the glucose-lowering properties of SGLT2 inhibitors, the present study investigated for the first time the direct effect of empagliflozin on sodium and calcium handling in isolated ventricular cardiomyocytes from healthy wildtype mice as well as in a murine and human model of heart failure with reduced ejection fraction. Among other findings, exposure with empagliflozin at therapeutic concentrations (1 μmol/L) showed a reduction in the intracellular sodium concentration as well as a decreased diastolic calcium content in wildtype mice. Furthermore, also a reduction of spontaneous diastolic calcium release was observed in the murine and human models of heart failure and wildtype mice, as well as an increased systolic calcium transient. Lastly, mechanistic investigation of the sodium-potassium-ATPase showed no evidence of relevant modulation by empagliflozin. All results were independent of any underlying diabetic condition. Overall, the present study contributes to the growing body of data on a cellular mechanism of action of empagliflozin with the potential of a paradigm shift in the future therapy of heart failure.