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- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-529259
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.52925
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 2 January 2024 |
| Referee: | Prof. Dr. Martina Müller-Schilling |
| Date of exam: | 20 September 2022 |
| Institutions: | Medicine > Lehrstuhl für Innere Medizin I |
| Keywords: | hepatozelluläres Karzinom, Bleomycin, Panobinostat, targeted therapies, Apoptose/ hepatocellular carcinoma, bleomycin, panobinostat, targeted therapies, apoptosis |
| Dewey Decimal Classification: | 600 Technology > 610 Medical sciences Medicine |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 52925 |
Abstract (German)
Mit über 800.000 Todesfällen pro Jahr ist das HCC das häufigste primäre Malignom der Leber und stellt eine der Hauptursachen für krebsbedingte Todesfälle weltweit dar. In fortgeschrittenen Stadien gibt es seit der Zulassung von Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) und monoklonalen Antikörpern eine zunehmende Anzahl an zugelassenen System-Therapeutika. Dabei rücken zum einen Kombinationstherapien – auch ...
Abstract (German)
Mit über 800.000 Todesfällen pro Jahr ist das HCC das häufigste primäre Malignom der Leber und stellt eine der Hauptursachen für krebsbedingte Todesfälle weltweit dar. In fortgeschrittenen Stadien gibt es seit der Zulassung von Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) und monoklonalen Antikörpern eine zunehmende Anzahl an zugelassenen System-Therapeutika. Dabei rücken zum einen Kombinationstherapien – auch mit lokoregionären Therapien - in den therapeutischen Fokus, zum anderen stellt sich über die Zulassungssituation hinaus die klinisch-wissenschaftliche Frage einer optimalen und personalisierten Sequenz in der Anwendung der unterschiedlichen Therapeutika.
Auch wenn eine zielgerichtete Therapie die beste Option für Patienten mit fortgeschrittenem HCC darstellt, ist die Tumorbiologie des HCCs eine Herausforderung, da HCC ein Tumor ist, der schnell Chemoresistenzen entwickeln kann. Die Arzneimittelresistenz ist ein multifaktorielles Phänomen, bei dem p53-Mutationen bei fast jeder Art von Malignomen, insbesondere auch beim HCC, eine bedeutende Rolle spielen.
Die Wirkmechanismen verschiedener Therapeutika, wie targeted therapies, neutralisierender therapeutischer Antikörper, HDAC Inhibitoren und Chemotherapeutika sind komplex. Trotz unterschiedlicher Angriffspunkte gelingt es Tumoren und ganz besonders dem HCC Resistenzmechanismen gegen die verschiedenen Behandlungsoptionen zu entwickeln. Daher rücken immer mehr Kombinationstherapien zur Überwindung der Resistenz in der Behandlung eines HCC in den Vordergrund.
In der hier vorgestellten Arbeit habe ich zunächst die molekularen Wirkmechanismen verschiedener Therapeutika analysiert, um sich ergänzende Signalwege zu identifizieren und eine optimale Kombination von Wirkstoffen zu identifizieren.
Es stellte sich heraus, dass Panobinostat sehr effektiv Apoptose im HCC induziert. Dabei aktiviert Panobinostat die Initiator-Caspasen-8 und -9, die dann ihrerseits die Effektor-Caspase-3 spalten. Unsere Analysen deuten darauf hin, dass Caspase-8 über das Ripoptosom und Caspase-9 über das Apoptosom gespalten und aktiviert werden.
Sowohl die Bildung des Ripoptosoms als auch die des Apoptosoms sind vom Mitochondrium abhängig. Die Bildung des Ripoptosoms wird über Smac/Diabolo und die des Apoptosoms über die Freisetzung von Cytochrom c aus dem mitochondrialen Intermembranraum reguliert. Anti-apoptotische Bcl-2 Familienmitglieder kontrollieren hierbei die Integrität der mitochondrialen Membran und unterbinden die Freisetzung von Smac/Diabolo und Cytochrom c.
Panobinostat reguliert mit Bcl-XL ein wichtiges anti-apoptotisches Bcl-2 Protein herunter. Jedoch wird Mcl-1, eine weiteres anti-apoptotisches Bcl-2 Protein induziert. Dies ist ein gutes Beispiel für die Möglichkeit von Tumorzellen Resistenzmechanismen zu entwickeln und die Induktion von Apoptose zu minimieren oder um sie zu umgehen.
Bleomycin, ein Chemotherapeutikum, das DNA-Schäden induziert, reguliert Mcl-1 hingegen herunter, sodass eine Kombination mit Panobinostat sich optimal ergänzt. Die Kombinationsbehandlung aus Bleomycin und Panobinostat führt sowohl zur Inhibition der Expression von Bcl-XL wie auch zur Herunterregulation von Mcl-1. Dadurch bricht das mitochondriale Membranpotential zusammen, was dann zu einer deutlichen Aktivierung von Caspase-8 und Caspase-9 führt. Diese Caspasen spalten dann Caspase-3 und induzieren massiv Zelltod.
Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass eine Kombination aus zwei Anti-Tumor-Therapeutika mit unterschiedlichen Wirkmechanismen, wie Bleomycin und Panobinostat, durch die Induktion mehrerer Signalwege effizient Apoptose im HCC auslösen kann. Die Kombination dieser beiden Wirkstoffe ist somit ein vielversprechender Ansatz zur Entwicklung einer neuen Therapieoption für das HCC auch in Kombination mit loko-regionären Therapien wie der TACE.
Translation of the abstract (English)
With more than 800,000 deaths per year, HCC is the most common primary malignancy of the liver and represents one of the main causes of cancer-related deaths worldwide. In advanced stages, there is an increasing number of approved systemic therapies since the approval of tyrosine kinase inhibitors (TKI) and monoclonal antibodies. On one hand the main focus is a combination of therapies - also ...
Translation of the abstract (English)
With more than 800,000 deaths per year, HCC is the most common primary malignancy of the liver and represents one of the main causes of cancer-related deaths worldwide. In advanced stages, there is an increasing number of approved systemic therapies since the approval of tyrosine kinase inhibitors (TKI) and monoclonal antibodies. On one hand the main focus is a combination of therapies - also with loco-regional therapies and on the other hand arises, beyond the approval situation, the clinical-scientific question of an optimal and personalized sequence in the application of the different therapeutic agents.
Although a targeted therapy is the best option for patients with advanced HCC, the tumor biology remains a challenge in HCC because HCC is a tumor that can rapidly develop chemoresistance. Drug resistance is a multifactorial phenomenon in which p53 mutations play an important role in almost every type of malignancy, including HCC.
The mechanisms of action of various therapeutic agents such as targeted therapies, neutralizing therapeutic antibodies, HDAC inhibitors and chemotherapeutic agents are complex. Despite different points of attack, tumors and especially HCC manage to develop resistance mechanisms to the various treatment options. Therefore, more and more combination therapies are coming to the fore to overcome resistance in the treatment of HCC.
In this thesis, I first analyzed the molecular mechanisms of action of different therapeutics to identify complementary signaling pathways and to identify an optimal combination of active substances.
We showed that panobinostat induces apoptosis in HCC very effectively. In the process, panobinostat activates the initiator caspase-8 and -9, which cleave the effector caspase-3. Our analyzes indicates that caspase-8 is cleaved and activated via the ripoptosome and caspase-9 via the apoptosome.
Both the formation of the ripoptosome and that of the apoptosome are dependent on the mitochondrion. The formation of the ripoptosome is regulated by Smac/Diabolo and that of the apoptosome by the release of cytochrome c from the mitochondrial intermembrane space. Anti-apoptotic Bcl-2 family members control the integrity of the mitochondrial membrane and prevent the release of Smac/Diabolo and cytochrome c.
Panobinostat downregulates an important anti-apoptotic Bcl-2 protein, Bcl-XL. However, Mcl-1, another anti-apoptotic Bcl-2 protein, is induced. This is a good example of the possibility for tumor cells to evolve resistance mechanisms and minimize or evade the induction of apoptosis.
On the other hand, bleomycin, a chemotherapeutic agent that induces DNA damage, downregulates Mcl-1, so that a combination with panobinostat could be an optimal combination ther. Combination treatment of bleomycin and panobinostat results in both inhibition of Bcl-XL expression and down-regulation of Mcl-1. As a result, the mitochondrial membrane potential collapses, which then leads to a significant activation of caspase-8 and caspase-9. These caspases then cleave caspase-3 and massively induce cell death.
In summary, we were able to show that a combination of two anti-tumor therapeutics with different mechanisms of action, such as bleomycin and panobinostat, can efficiently induce apoptosis in HCC by inducing multiple signaling pathways. The combination of these two active ingredients is therefore a promising approach to developing a new therapy option for HCC, also in combination with loco-regional therapies such as TACE.
Metadata last modified: 02 Jan 2024 05:38
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