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- URN zum Zitieren dieses Dokuments:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-529799
- DOI zum Zitieren dieses Dokuments:
- 10.5283/epub.52979
| Dokumentenart: | Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation) |
|---|---|
| Open Access Art: | Primärpublikation |
| Datum: | 29 September 2022 |
| Begutachter (Erstgutachter): | Prof. Dr. Tobias Bergler |
| Tag der Prüfung: | 23 September 2022 |
| Institutionen: | Medizin > Abteilung für Nephrologie |
| Stichwörter / Keywords: | BAFF, APRIL, cABMR, ABMR, dnDSA |
| Dewey-Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin |
| Status: | Veröffentlicht |
| Begutachtet: | Ja, diese Version wurde begutachtet |
| An der Universität Regensburg entstanden: | Ja |
| Dokumenten-ID: | 52979 |
Zusammenfassung (Deutsch)
Eine zunehmende Diskrepanz zwischen dem Angebot an Spendernieren und der steigenden Anzahl an Wartelistenpatienten wird durch das häufige Auftreten eines Transplantatversagens nach NTX (Nierentransplantation) verschärft. Die Pathogenese ist multifaktoriell: nicht-immunologische und immunologische Risikofaktoren haben Einfluss auf das Kurz-/Langzeittransplantatüberleben. Dank grundlegender ...
Zusammenfassung (Deutsch)
Eine zunehmende Diskrepanz zwischen dem Angebot an Spendernieren und der steigenden Anzahl an Wartelistenpatienten wird durch das häufige Auftreten eines Transplantatversagens nach NTX (Nierentransplantation) verschärft. Die Pathogenese ist multifaktoriell: nicht-immunologische und immunologische Risikofaktoren haben Einfluss auf das Kurz-/Langzeittransplantatüberleben. Dank grundlegender Verbesserungen im Bereich der Immunsuppression und Diagnostik konnte insbesondere das kurzfristige Überleben signifikant verbessert werden. Das langfristige, welches nachweislich durch das Vorkommen von cABMR/ABMR (chronisch/Antikörper-vermittelter Abstoßung) und dnDSA (de novo Donor-spezifischen Antikörpern) gekennzeichnet ist, blieb davon unberührt. Da die Phänomene des chronischen Allotransplantatversagens bisher nur unzureichend verstanden sind und zudem effektive Therapiekonzepte mit konkreter Anwendung im klinischen Kontext der NTX fehlen, lag es in unserem Interesse in diesem Bereich zu forschen.
Das Ziel der vorliegenden Studie war es, in einer retrospektiven Analyse festzustellen, welchen Einfluss die Immigration relevanter Immunzellen auf das Entstehen von akuten und chronischen Transplantatveränderungen hat. Zudem sollte geprüft werden, welche Auslöser dafür verantwortlich sein könnten. Der Fokus lag hierbei auf den Proliferationsfaktoren BAFF (B-Zell-Aktivierungsfaktor) und APRIL (Proliferation-induzierender-Ligand).
Unsere Kohorte bestand aus 69 Nierentransplantatempfängern, welche im Zeitraum 1998-2012 am Universitätsklinikum Regensburg transplantiert wurden und eine bioptisch nachgewiesene IFTA (interstitielle Fibrose und tubuläre Atrophie), als histopathologisches Merkmal einer chronischen Transplantatveränderung, zeigten. Die zur Analyse angefertigten Nierenbiopsien deckten einen Zeitraum von 4-5266 Tage nach NTX ab. Wir stratifizierten unsere Kohorte anhand klinischer Merkmale (Zeitpunkt der IFTA/akuten Abstoßung). Innerhalb dieser analysierten wir infiltrierende Immunzellen, Zellverhältnisse, HLA-MM (Mismatch der humanen Leukozytenantigene), Vorimmunisierungen, dnDSA, Transplantatfunktion, -überleben und die BAFF-, APRIL-Expression.
Biopsien der frühen IFTA-Gruppe waren durch eine erhöhte Makrophageninfiltration, vornehmlich während akuten Abstoßungen, gekennzeichnet. Deutlich erhöht waren zudem die Anzahl der HLA-MM, das Vorkommen von Vorimmunisierungen und das Auftreten primärer Non- und verzögerter Transplantatfunktionen. Sowohl das Transplantatüberleben als auch die -funktion waren signifikant schlechter als in den späten IFTA-Gruppen. Diese Ergebnisse korrelierten zudem mit erhöhten BAFF-Serumspiegeln, welche vornehmlich auf tubulären Epithelzellen nachgewiesen werden konnten.
Biopsien der späten IFTA-Gruppe waren durch eine erhöhte T-, B- und Plasmazellinfiltration und dem vermehrten Vorkommen von dnDSA gekennzeichnet. Das durchschnittliche Gesamttransplantatüberleben war zwar höher, jedoch trat häufiger ein Transplantatversagen auf. Diese Ergebnisse korrelierten wiederum mit erhöhten APRIL-Serumspiegeln.
Innerhalb der einzelnen IFTA-Gruppen zeigten sich somit charakteristische Zellinfiltrate und Transplantatresultate. Makrophagen bildeten bereits früh nach der Transplantation ein signifikantes Zellinfiltrat aufgrund vorhandener Entzündungsgeschehen. Sie sind im weiteren Verlauf dazu imstande, B- und T-Zellen zu aktivieren. T-Zellen bildeten ebenfalls eine relevante Menge an Zellinfiltrat und sind als eindeutige Effektoren von Zytotoxizität und vermehrt bei Abstoßungsreaktionen bei unzureichender T-Zell-Suppression zu erkennen. Das unterstreicht die Relevanz einer adäquaten und patientenindividuellen Immunsuppression. Die späte IFTA war vornehmlich durch eine ausgeprägte Induktion von Zellen des adaptiven Immunsystems geprägt. Dieser Aspekt verdeutlicht die immunologische Pathogenese der cABMR. Erhöhte BAFF-Serumspiegel in frühen IFTA-Biopsien, lassen BAFF als möglichen Indikator und frühzeitigen Auslöser lokal-humoraler Mechanismen für später folgende cABMR erkennbar werden. Das unterstreicht aufgrund der vermehrten Expression auf Tubulusepithelzellen, die Rolle dieser als Mitverursacher der B-Zell-Differenzierung und -Proliferation. Erhöhte APRIL-Serumspiegel traten vornehmlich in späten IFTA-Gruppen auf und unterstreichen die Rolle dieses Proliferationsfaktors im Bereich der Plasmazell-Pool-Aufrechterhaltung durch Modulation des Überlebens und der Funktion antigenerfahrener B-Zellen.
Erkennbar ist ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Vorkommen relevanter Immunzellen, BAFF/APRIL und der Entstehung von chronischen Allotransplantat-Nephropathien.
BAFF könnte diagnostisch als Sensibilisierungsmarker nach einer NTX zur Kontrolle des immunologischen Risikoprofils eines Patienten angesehen werden, um bei frühzeitigen Veränderungen mit einer rechtzeitigen Anpassung der Immunsuppression zu reagieren. Zielgerichtete BAFF-/APRIL-Therapien könnten Teil zukünftiger Behandlungsschemata im Bereich der NTX sein.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
An increasing mismatch between the supply of donor kidneys and the rising number of waiting list patients is exacerbated by the frequent occurrence of graft failure after NTX (kidney transplantation). The pathogenesis is multifactorial: non-immunological and immunological risk factors influence short- and long-term graft survival. Thanks to fundamental improvements in immunosuppression and ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
An increasing mismatch between the supply of donor kidneys and the rising number of waiting list patients is exacerbated by the frequent occurrence of graft failure after NTX (kidney transplantation). The pathogenesis is multifactorial: non-immunological and immunological risk factors influence short- and long-term graft survival. Thanks to fundamental improvements in immunosuppression and diagnostics, especially short-term survival has been significantly improved. The long-term survival, which has been shown to be characterized by the presence of cABMR/ABMR (chronic/antibody-mediated rejection) and dnDSA (de novo donor-specific antibodies), remains largely unimproved. Since the mechanisms of chronic allograft failure are poorly understood to date and effective therapeutic concepts with concrete application in the clinical context of NTX are lacking, it was in our interest to conduct research in this area.
The aim of the present study was to determine in a retrospective analysis what influence the immigration of relevant immune cells has on the development of acute and chronic graft changes. In addition, it was to be examined which triggers are responsible for this. The focus was on the proliferation factors BAFF (B cell activating factor) and APRIL (proliferation inducing ligand).
Our cohort consisted of 69 kidney transplant recipients who underwent transplantation at the University Hospital Regensburg in the period 1998-2012 and showed biopsy-proven IFTA (interstitial fibrosis and tubular atrophy), as a histopathological feature of chronic graft injury. Renal biopsies obtained for analysis covered a period of 4-5266 days after NTX. We stratified our cohort based on clinical characteristics (time of IFTA/acute rejection). Within this, we analyzed infiltrating immune cells, cell ratios, HLA-MM (human leukocyte antigen mismatch), pre-immunizations, dnDSA, graft function, survival, and BAFF, APRIL expression.
Biopsies from the early IFTA group were characterized by increased macrophage infiltration, primarily during acute rejections. Significantly increased HLA-MM counts, incidence of pre-immunization, and incidence of primary non and delayed graft function were also present. Both graft survival and function were significantly worse than in the late IFTA groups. These results also correlated with elevated serum BAFF levels, which were detected primarily on tubular epithelial cells.
Biopsies from the late IFTA group were characterized by increased T, B, and plasma cell infiltration and the increased incidence of dnDSA. Mean overall graft survival was higher, but graft failure occurred more frequently. These results again correlated with elevated serum APRIL levels.
Thus, within each IFTA group, characteristic cell infiltrates and graft outcomes were evident. Macrophages formed a significant cell infiltrate early after transplantation due to existing inflammatory events. They are capable of activating B and T cells in the further course. T cells also formed a relevant amount of cell infiltrate and are recognized as clear effectors of cytotoxicity and increased in rejection reactions in case of insufficient T cell suppression. This underscores the relevance of adequate and patient-specific immunosuppression. Late IFTA was mainly characterized by a pronounced induction of cells of the adaptive immune system. This aspect highlights the immunological pathogenesis of cABMR. Increased BAFF serum levels in early IFTA biopsies, suggest BAFF as a possible indicator and early trigger of local-humoral mechanisms for later cABMR. Based on the increased expression on tubular epithelial cells, this underscores the role of these as contributors to B-cell differentiation and proliferation. Increased serum APRIL levels occurred primarily in late IFTA groups, underscoring the role of this proliferation factor in plasma cell pool maintenance by modulating the survival and function of antigen-experienced B cells.
A causal relationship between the presence of relevant immune cells, BAFF/APRIL and the development of chronic allograft nephropathies is recognizable.
BAFF could be considered diagnostically as a sensitization marker after NTX to monitor a patient's immunological risk profile to respond with timely adjustment of immunosuppression in case of early changes. Targeted BAFF/APRIL therapies could be part of future treatment regimens in NTX.
Metadaten zuletzt geändert: 29 Sep 2022 11:01
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