Die p.R398W-Mutante des "C-terminal Eps15 homology domain-containing protein 1", EHD1, wurde bei sechs Patienten mit autosomal rezessiver niedermolekularer Proteinurie und Schwerhörigkeit als Krankheitsursache identifiziert. Bei einem entsprechenden Ehd1R398W/R398W-knockin-Mausmodell waren homozygoten männliche Tiere infertil, ob allerdings von der Mutation betroffene Männer infertil sind, ist unbekannt. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden Untersuchungen zu den Ursachen dieser Infertilität durchgeführt. Mutationsbedingte Störungen konnten verschiedenen Prozessen der Spermatogenese zugeordnet werden, von denen die meisten während der Spermiogenese – der komplexen Ausdifferenzierung der Keimzellen - ablaufen: Die Kernbildung und -kondensation, die Akrosomenformation, die Entwicklung des Spermienschwanzes, die Regulation der Blut-Hoden-Schranke, die Interaktion mit dem Retromer als wichtigem Bestandteil des Trans-Golgi-Netzwerkes sowie membranöse Umgestaltungsprozesse und vermutlich auch die meiotische Teilungsaktivität schienen beeinträchtigt zu sein. Obwohl sich die Spermatogenese der Maus und des Menschen in einigen Punkten unterscheiden, zeigen sich doch große Parallelen, die eine Grundlage für die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf den menschlichen Organismus darstellen. Die Komplexität der Vorgänge während der Spermatogenese in Verbindung mit dem begrenzten Wissen über genetische Komponenten der männlichen Infertilität macht die Identifizierung von möglicherweise beteiligten Genen umso bedeutender. Diese Arbeit bildet daher eine solide Grundlage für weiterführende Studien, mit deren Hilfe EHD1 als mögliches Infertilitätsgen beim Mann überprüft werden kann.

The p.R398W mutant of "C-terminal Eps15 homology domain-containing protein 1," EHD1, was identified as the cause of disease in six patients with autosomal recessive low molecular weight proteinuria and hearing loss. In a corresponding Ehd1R398W/R398W knockin mouse model, homozygous males were infertile; however, whether men affected by the mutation are infertile is unknown. In the present work, investigations into the causes of this infertility were performed. Mutation-related abnormalities could be assigned to different processes of spermatogenesis, most of which occur during spermiogenesis - the complex differentiation of germ cells: Nucleus formation and condensation, acrosome formation, sperm tail development, regulation of the blood-testis barrier, interaction with retromer as an important component of the trans-Golgi network, as well as membranous remodeling processes and presumably also meiotic division activity appeared to be impaired. Although mouse and human spermatogenesis differ in some respects, major parallels are apparent, providing a basis for transferability of the results to the human organism. The complexity of the processes during spermatogenesis combined with the limited knowledge of genetic components of male infertility makes the identification of genes possibly involved all the more important. This work therefore provides a solid basis for further studies to verify EHD1 as a possible infertility gene in males.