Identifizierung von SOD1 als mögliches Zielgen der p53-Familie im HCC

URN zum Zitieren dieses Dokuments:: urn:nbn:de:bvb:355-epub-551412
DOI zum Zitieren dieses Dokuments:: 10.5283/epub.55141

Großmann, Lena

Lizenz: Creative Commons Namensnennung 4.0 International
PDF - Veröffentlichte Version
(8MB)

Veröffentlichungsdatum dieses Volltextes: 04 Dez 2023 14:28

Details

Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	4 Dezember 2023
Begutachter (Erstgutachter):	Prof. Dr. Martina Müller-Schilling
Tag der Prüfung:	29 November 2023
Institutionen:	Medizin > Lehrstuhl für Innere Medizin I
Stichwörter / Keywords:	HCC, p53, SOD1, oxidativer Stress
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	55141

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Zusammenfassung (Deutsch)

Zusammenfassung (Deutsch)

Das HCC ist das häufigste primäre Malignom der Leber mit weltweit steigender Inzidenz und meist limitierter Prognose. Zur Erstlinientherapie im fortgeschrittenen Stadium sind derzeit der neutralisierende PD-L1-Antikörper Atezolizumab und der ebenfalls neutralisierende VEGF-Antikörper Bevacizumab zugelassen. Aufgrund der immer noch herausfordernden Behandlungssituation ist das Hauptziel der HCC-Forschung die Neuentwicklung und Individualisierung von Therapieoptionen.
Die Bedeutung von p53 und seiner beiden Familienmitglieder p63 und p73 im HCC bzgl. der Induktion von Apoptose und des Therapieansprechens wurde u.a. von unserer Arbeitsgruppe gezeigt. In Vorarbeiten unserer Arbeitsgruppe konnten wir über Microarrayanalysen p53-Zielgenexpressionsprofile des HCC erstellen. Basierend auf diesen Daten wurde im Vergleich mit HCC-Patientendatensets eine 28 Gene umfassende p53-abhängige Gensignatur identifiziert, die von prognostischer Relevanz für Patient:innen mit HCC ist. Von den 28 Genen der p53-Gensignatur wurde bei 15 Genen eine signifikante Korrelation zum Überleben der Patient:innen festgestellt, wenn nur die Expression dieser Gene allein im Tumorgewebe von Patient:innen mit HCC untersucht wurde und nicht die komplette p53-abhängige 28-Gen Signatur. Zu diesen Genen, die einzeln prognostisch relevant für das HCC sind, gehört auch SOD1.
In seiner Funktion als Sensor von zellulärem Stress nimmt p53 eine bedeutende Rolle in der Zellantwort auf oxidativen Stress ein. Auch SOD1 ist beim Schutz der Zelle vor oxidativem Stress von essentieller Bedeutung. Dies legt eine mögliche Regulation von SOD1 durch p53 nahe, insbesondere da der oxidativen Zellschädigung, vor allem der Oxidation von DNA, in der Hepatokarzinogenese eine große Bedeutung zugeschrieben wird. In der hier vorliegenden Arbeit konnten wir erstmals zeigen, dass
• p53 ein essentieller posttranslationaler Regulator der SOD1-Proteinexpression ist. Dies konnten wir sowohl durch siRNA vermittelten Knock-down von p53, als auch durch Transduktion von exogenem p53 belegen
• das SOD1-Gen acht putative, bisher noch nicht beschriebene Bindungsstellen für p53 aufweist
und somit unsere Vorarbeiten zur transkriptionellen Regulation von SOD1 durch p53 erweitern.

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

The HCC (hepatocellular carcinoma) is the most common primary malignancy of the liver, with a globally increasing incidence and mostly limited prognosis. Currently approved for first-line therapy in the advanced stage are the neutralizing antibodies Atezolizumab (PD-L1) and Bevacizumab (VEGF). Due to the still challenging treatment situation, the main goal of HCC research is the development and individualization of therapeutic options.
The significance of p53 and its two family members p63 and p73 in HCC regarding the induction of apoptosis and therapy response has been demonstrated by our research group. In preliminary work, we were able to create p53 target gene expression profiles of HCC through microarray analyses. Based on these data, a p53 dependent gene signature of 28 genes was identified, which is of prognostic relevance for patients with HCC when compared to HCC patient datasets. Among the 28 genes of the p53 gene signature, a significant correlation to patient survival was found for 15 genes by examining only the expression of these genes in the tumor tissue of patients with HCC and not the complete p53 dependent 28 gene signature. SOD1 is one of these genes which are relevant for HCC Prognosis.
In its function as a sensor of cellular stress p53 plays a significant role in the cellular response to oxidative stress. SOD1 is also of essential importance in protecting the cell from oxidative stress. This suggests a possible regulation of SOD1 by p53, especially since oxidative cell damage, particularly the oxidation of DNA, has great importance in hepatocarcinogenesis. In this work we were able to demonstrate for the first time that:
• p53 is an essential posttranslational regulator of SOD1 protein expression. We confirmed this through siRNA-mediated knockdown of p53 and through transduction of exogenous p53.
• The SOD1 gene has eight putative, previously undescribed binding sites for p53, expanding our previous work on the transcriptional regulation of SOD1 by p53.

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