![[img]](https://epub.uni-regensburg.de/style/images/fileicons/application_pdf.png) | License: Creative Commons Attribution 4.0 Dissertation, Theresa Schäfer (6MB) |
- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-554643
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.55464
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 29 January 2024 |
| Referee: | Prof. Inga Neumann |
| Date of exam: | 25 January 2024 |
| Institutions: | Biology, Preclinical Medicine > Institut für Zoologie > Tierphysiologie/Neurobiologie (Prof. Dr. Inga Neumann) |
| Keywords: | Oxytocin, Lateral Septum, Social Anxiety Disorder |
| Dewey Decimal Classification: | 500 Science > 590 Zoological sciences |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 55464 |
Abstract (English)
Social interactions play a pivotal role in an individual's survival and well-being. However, when responses to social cues become maladaptive, as seen in social anxiety disorder (SAD) it becomes a pathological concern. Although cognitive behavioral therapy (CBT) combined with pharmacological treatments are commonly used to aid patients, these interventions lack specificity and often therapy ...
Abstract (English)
Social interactions play a pivotal role in an individual's survival and well-being. However, when responses to social cues become maladaptive, as seen in social anxiety disorder (SAD) it becomes a pathological concern. Although cognitive behavioral therapy (CBT) combined with pharmacological treatments are commonly used to aid patients, these interventions lack specificity and often therapy success due to incomplete understanding of the disease.
To unravel the intricate neuronal and molecular mechanisms underlying SAD, the social fear conditioning paradigm (SFC) has been developed to model the core symptoms of the disease in mice. This paradigm uses a combination of operant conditioning to induce social fear and consequently avoidance of the associated stimuli and repeated social exposure afterwards (reflecting the CBT in humans) where the animals gradually override the feared situation. Using the SFC paradigm it has been shown, that Oxytocin (OXT) signaling mediated by binding to the corresponding oxytocin receptor (OXTR) in the dorsal part of the lateral septum (LS) reverses social fear expression in mice. Furthermore, alterations in OXTR binding in the LS were observed during repeated presentation of social cues to conditioned animals. This suggests, that OXTR mediated signaling in the LS is involved in the expression and extinction of social fear.
Building up on these findings I aimed to characterize OXTR expressing cells (OXTR+) within the LS regarding their spatial distribution, molecular identity and further connectivity and specify the involvement of OXTR+ cells within the SFC regarding their temporal involvement and downstream signaling cascades.
Using receptor autoradiography, in situ hybridization, and tracing techniques, I characterized OXTR+ cell populations within the LS, and found approximately 20% of the LS cells expressing OXTR, with a heterogeneous distribution pattern on protein and mRNA levels, concentrated in the intermediate caudal part of the LS. Notably, OXTR+ neurons projecting to the medial habenula were identified within the caudal part of the LS (LSc). Infusion of synthetic OXT or an OXTR-Gαi agonist in the LSc prior to social fear extinction facilitated extinction and stabilized the extinction memory (OXTR-Gαi agonist), while OXTR-Gαq activation had no impact on extinction or recall. These findings indicate that OXT modulated social fear extinction via specific OXTR-mediated pathways. Using in vivo calcium imaging, I further demonstrated that LSc-OXTR+- neurons exhibit selective responses to social interaction, which changed after animals experienced a socially traumatic event. Therefore, LSc-OXTR+ neurons showed a decreased activation prior to social fear acquisition, which was increased afterwards and normalized with successful extinction of social fear. Categorization of behavioral subgroups, revealed differential modulation of LSc-OXTR+ neurons following social fear induction in animals with a rapid, or slow extinction success, highlighting their contribution to variable extinction outcomes.
This work describes a population of OXTR+ neurons in the LS and the involvement of this cells in the regulation of social interaction and social fear extinction. Furthermore, it provides novel insights into the dynamic activity patterns of LSc-OXTR+ neurons before and after a socially traumatic event with a high temporal resolution, and advances our comprehension of the LSc-OXTR mediated signaling in individual therapy efficacy.
Translation of the abstract (German)
Soziale Interaktionen spielen eine zentrale Rolle für das Wohlbefinden und Überleben bei vielen Spezies. Beim Krankheitsbild der sozialen Angststörung, wird die Reaktion auf einen sozialen Reiz unproportional. Aktuell wird eine Kombination aus Verhaltenstherapie und Pharmakotherapie als Behandlungsstrategie für Patienten angewandt, allerding zeigen hohe Rückfallquoten und geringe Therapieerfolge ...
Translation of the abstract (German)
Soziale Interaktionen spielen eine zentrale Rolle für das Wohlbefinden und Überleben bei vielen Spezies. Beim Krankheitsbild der sozialen Angststörung, wird die Reaktion auf einen sozialen Reiz unproportional. Aktuell wird eine Kombination aus Verhaltenstherapie und Pharmakotherapie als Behandlungsstrategie für Patienten angewandt, allerding zeigen hohe Rückfallquoten und geringe Therapieerfolge die mangelnde Spezifität dieser Anwendungen auf. Dieser Umstand ist auf das unzureichende Verständnis der zugrundeliegenden neuronalen Mechanismen zurückzuführen.
Um diese neuronalen Mechanismen besser untersuchen zu können wurde ein Tiermodel entwickelt, welches spezifisch die Symptome der Krankheit in männlichen Mäusen wiederspiegelt entwickelt, das sogenannte social fear conditioning (SFC) Paradigma. Das Model basiert auf operanter Konditionierung und induziert spezifische Angst vor Artgenossen und folglich Vermeidung dieser in den experimentellen Tieren. Allerdings führt eine wiederholte Konfrontation mit Artgenossen im Anschluss zu einer graduellen Extinktion der induzierten Angst. Durch Verwendung dieses Tiermodels, konnte bereits gezeigt werden, dass Bindung von Oxytocin (OXT) an den Oxytocin Rezeptor (OXTR) im lateralen Septum (LS) den Extinktionsprozess verbessern kann.
In der vorliegenden Arbeit charakterisiere ich Zellen im LS welche OXTR exprimieren hinsichtlich ihrer räumlichen Verteilung innerhalb verschiedener Subregionen im LS, als auch im Hinblick auf ihre Konnektivität und Expression anderer Neurotransmitter. Weiterhin untersuche ich inwiefern OXTR mediierte Signale bei der Extinktion sozialer Angst involviert sind unter Verwendung the SFC Paradigmas.
Unter Verwendung von OXTR-Autoradiographie, in situ Hybridisierung und viraler Vektoren, konnte ich zeigen, dass ca. 20% der Zellen im LS OXTR exprimieren, diese akkumuliert im kaudalen Teil des LS auftreten und weiterhin zu einer Region projizieren, die als mediale Habenula bekannt ist. Infusion von OXT in den kaudalen Teil des LS führte zu einer beschleunigten Extinktion der sozialen Angst. Außerdem konnte derselbe Effekt durch identische Verabreichung eines OXTR-Gαi Agonisten erzeugt werden, während die Injektion eines OXTR-Gαq keinen Effekt aufwies. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass OXT Bindung im kaudalen Teil des LS zu einer erleichterten Extinktion sozialer Angst führ und zwar spezifisch über einen weiterführenden OXTR- Gαi mediierten Signalweg. Durch in vivo Messung von Kalzium Influx konnte ich weiter demonstrieren, dass OXTR+ Neuronen im kaudalen Teil des LS spezifisch auf soziale Interaktionen aktiviert werden. Nach Induktion eines sozialen Traumas mithilfe des SFC Paradigmas zeigten OXTR+ Neuronen reduzierte Aktivität, welche jedoch mit zunehmenden Extinktion Erfolg wieder anstieg. Zusätzlich konnte ich unter den experimentellen Tieren zwei Gruppen identifizieren, eine Gruppe mit schnellem und eine mit verzögertem Extinktionserfolg. Die Gruppen zeigten eine unterschiedliche Regulierung der OXTR+ Neuronen im kaudalen LS bei sozialem Kontakt während des Extinktionstraining, was darauf hindeutet, dass eine temporal spezifische Regulierung dieser Neuronen in variable Extinktionserfolge involviert ist.
Diese Arbeit beschreibt eine Population von Neuronen im LS die OXTR exprimiert und untersucht die Regulation dieser Zellen im Hinblick auf soziale Interaktion und der Extinktion von Trauma induzierter sozialer Angst. Zum ersten Mal werden hier Aktivitätsmuster OXTR+ Neuronen im kaudalen Teil des LS vor- und nach einem sozialen Trauma beschrieben. Diese Erkenntnisse könnten signifikant zu unserem Verständnis individueller Therapieansätze für Patienten mit sozialer Angststörung beitragen.
Metadata last modified: 29 Jan 2024 14:14
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