Abstract (German)
Die Lungentransplantation (LTx) ist heutzutage ein etabliertes Verfahren zur Behandlung von Patienten mit Lungenerkrankungen im Endstadium. Bei einer stetig steigenden Anzahl an Lungentransplantationen in den letzten Jahren ist dennoch die Langzeitprognose nach LTx mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 54% unter Erwachsenen nach wie vor unbefriedigend. Ursächlich für diese schlechte Prognose ist ...
Abstract (German)
Die Lungentransplantation (LTx) ist heutzutage ein etabliertes Verfahren zur Behandlung von Patienten mit Lungenerkrankungen im Endstadium. Bei einer stetig steigenden Anzahl an Lungentransplantationen in den letzten Jahren ist dennoch die Langzeitprognose nach LTx mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 54% unter Erwachsenen nach wie vor unbefriedigend. Ursächlich für diese schlechte Prognose ist die Entstehung eines chronischen Transplantatversagens, welches vordergründig mit einer fortschreitenden Fibrosierung der terminalen Bronchiolen sowie der vaskulären Strukturen einhergeht.
Die vorliegende Arbeit untersuchte den Einsatz des RTK-Inhibitors Nilotinib in Hinblick auf die Entstehung einer akuten Abstoßungsreaktion sowie deren Progression zum chronischen Transplantatversagen nach LTx. Hierfür wurde auf ein bereits etabliertes Modell der unilateralen, linksseitigen, orthotopen Lungentransplantation der Ratte zurückgegriffen. Als Spendertiere wurden männliche Ratten des Stamms Fischer 344 ausgewählt, als Empfängertiere dienten männliche Ratten des Wistar Kyoto Stamms. Die Wahl der Rattenstämme basierte auf der schwach allogenen Differenz ihrer MHC-1-Komplexe, welche mit der immungenetischen Situation bei humanen Organtransplantationen vergleichbar ist. Zur Durchführung der Studie wurden die Versuchstiere in eine Medikamentengruppe und eine Kontrollgruppe eingeteilt. Die Medikamentengruppe erhielt ab dem Tag der Transplantation täglich Nilotinib in einer Dosis von 20mg/kg KG, während die Kontrollgruppe ohne jegliche postoperative Immunsuppression blieb. Zum POD 20 bzw. POD 60 erfolgte die Tötung der Tiere sowie die Anfertigung histologischer Präparate der Lungen zur weiterführenden Beurteilung. Akute und chronische Transplantatabstoßung wurden nach den modifizierten Kriterien der ISHLT sowie der Fibrosegrad des interstitiellen Lungenparenchyms gemäß der modifizierten Ashcroft-Skala eruiert. Daneben erfolgte eine quantitative photometrische Bestimmung des Kollagengehalts in den transplantierten Lungen. Zusätzlich wurden die Wachstumsfaktoren PDGF-AA/PDGFR-α, VEGF-A/VEGFR-2 und c-Kit bezüglich Zellzahl und Intensität untersucht sowie die Ausprägung der oxidativen Stress-Marker MPO, TGM-2, HO-1 und Eisen anhand ihrer Zellzahl beurteilt.
Schlussendlich konnte Nilotinib in unserem Tiermodell der Ratte durchaus eine inhibierende Wirkung auf die unkontrollierte Proliferation von Wachstumsfaktoren sowie oxidativen Stressmarkern entfalten. Hierdurch zeigte sich zunächst eine signifikante Reduktion der akuten sowie beginnenden chronischen Abstoßung von vaskulären Strukturen in der Nilotinibgruppe gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe. Dennoch blieb langfristig die Progression der chronischen Abstoßungsreaktion nach LTx unbeeinflusst, es präsentierte sich zum Endpunkt in beiden Versuchsgruppen ausnahmslos das Bild einer gänzlichen Transplantatabstoßung. Somit konnte die Anwendung von Nilotinib als Monotherapie die Ausbildung eines chronischen Transplantatversagens nach LTx weder verzögern noch verhindern. Aufgrund der erzielten positiven Teilergebnisse könnte in einem nächsten Ansatz die Wirkung von Nilotinib im Rahmen einer Kombinationstherapie z.B. mit Methylprednisolon und Mycophenolat-Mofetil, ähnlich zu den bislang klinisch etablierten immunsuppressiven Schemata, untersucht werden.
Translation of the abstract (English)
Lung transplantation (LTx) is an established therapy for patients with end-stage pulmonary disease, nevertheless long-term outcomes remain poor compared to other solid organ transplantations with a 5-year-survival of only 54% after LTx. A major cause of this high mortality rate is the development of chronic lung allograft dysfunction (CLAD), primarily associated with progressive fibrosis of the ...
Translation of the abstract (English)
Lung transplantation (LTx) is an established therapy for patients with end-stage pulmonary disease, nevertheless long-term outcomes remain poor compared to other solid organ transplantations with a 5-year-survival of only 54% after LTx. A major cause of this high mortality rate is the development of chronic lung allograft dysfunction (CLAD), primarily associated with progressive fibrosis of the terminal bronchioles and vascular structures.
The present study examined the effect of the RTK inhibitor nilotinib on the development of acute rejection and its progression to CLAD after LTx. We used an established animal model of the rat, performing allogeneic orthotopic left LTx on moderately histoincompatible strains of Fisher (F344) and Wistar Kyoto (WKY) rats. The rat strains were chosen based on their weakly allogeneic difference in MHC-1 complexes, which is comparable to the immunogenetic situation in human organ transplants. Animals were allocated to either a drug group or a control group. The drug group received nilotinib at a dose of 20mg/kg bw once daily, starting on the day of surgery, while the control maintained without any medication. At POD 20 and POD 60, the animals were sacrificed and their lungs were histologically evaluated. Acute and chronic graft rejection were determined based on the modified ISHLT criteria, and the degree of fibrosis of the interstitial lung parenchyma was assessed using the modified Ashcroft scale. The collagen content in the transplanted lungs was also quantitatively determined using photometry. Furthermore, we evaluated the expression of growth factors PDGF-AA/PDGFR-α, VEGF-A/VEGFR-2, and c-kit, as well as oxidative stress markers MPO, TGM-2, HO-1, and iron, based on their cell number and intensity.
Based on our results, it can be concluded that nilotinib effectively inhibits the uncontrolled proliferation of growth factors and oxidative stress markers in the rat animal model. This led to a significant reduction in acute and incipient chronic vascular rejection compared to the untreated control group. However, the long-term progression of chronic rejection after LTx remained unaffected, resulting in complete graft rejection without exception at the endpoint. Therefore, the use of nilotinib as monotherapy could not delay or prevent the development of CLAD after LTx. Considering the positive partial results obtained, the next step could be to investigate the effect of nilotinib in combination therapy, e.g. with methylprednisolone and mycophenolate mofetil, which are similar to clinically established immunosuppressive regimens.
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