Durch die weltweite Zunahme der Inzidenz von Krebserkrankungen ist deren Erforschung so wichtig wie nie zuvor. In Deutschland lassen sich ca. ¼ der Todesfälle auf maligne Erkrankungen zurückführen; das hepatozelluläre Karzinom (HCC) zählt zu den Krebsarten mit hoher Mortalität. In dieser Arbeit wurde die Wirkung des zu der Insulin-like growth factor (IGF) Familie gehörenden Proteins Insulin-like ...
Zusammenfassung (Deutsch)
Durch die weltweite Zunahme der Inzidenz von Krebserkrankungen ist deren Erforschung so wichtig wie nie zuvor. In Deutschland lassen sich ca. ¼ der Todesfälle auf maligne Erkrankungen zurückführen; das hepatozelluläre Karzinom (HCC) zählt zu den Krebsarten mit hoher Mortalität. In dieser Arbeit wurde die Wirkung des zu der Insulin-like growth factor (IGF) Familie gehörenden Proteins Insulin-like growth factor binding protein 2 (IGFBP2) im HCC untersucht. IGFBP2 kann die Signaltransduktion und somit den Metabolismus von Zellen beeinflussen, wobei eine Korrelation zwischen IGFBP2-Konzentration und Malignitätsgrad, geringerer Überlebenszeit, Proliferation und Migration hergestellt wurde. Diese Erkenntnisse machen IGFBP2 zu einem bedeutsamen Ziel in der Genese und Therapie des HCC.
Diese Dissertation untersucht den Einfluss von IGFBP2 auf Proliferation, Invasivität, Migration, Apoptose-Verhalten und Therapie-Ansprechen des HCC. Nach Etablierung eines in vitro Modells mit Oberflächenpräsentation von IGF-Rezeptoren und Produktion der Liganden IGFI und IGFII, konnten die Effekte von IGFBP2 in Hepatomzellen untersucht werden.
Während Krebszellen häufig die Fähigkeit zur Apoptose verlieren, konnte im Rahmen dieser Arbeit nachgewiesen werden, dass IGFBP2 nicht in zelltodregulierende Prozesse involviert ist. Weitere Charakteristika von Krebszellen, nämlich Viabilität, Proliferations- und Migrationsfähigkeit, wiederum beeinflusste IGFBP2 zeit- und dosisabhängig. Für die Zellproliferation und -viabilität determinierten wir erstmals ein IGFBP2- Konzentrationsoptimum, während die Migration linear mit zunehmender IGFBP2- Konzentration ansteigt. Um die beobachteten Effekte auf Zellebene weiterführend zu untersuchen, analysierten wir Komponenten des proliferativen IGF-Signalweges (Akt, Erk, mTOR). Die Aktivierung von Erk verhielt sich analog zu Proliferation und Zellviabilität. Die Aktivierung von Akt zeigte einen der Migration ähnlichen Trend. Von unmittelbarer klinischer Relevanz sind die Ergebnisse dieser Arbeit, die sich mich dem Einfluss von IGFBP2 auf das Therapie-Ansprechen des HCC beschäftigen. Erstmals gelang der Nachweis einer IGFBP2-abhängigen Wirksamkeit von Therapeutika beim HCC: niedrige IGFBP2-Konzentrationen erhöhen deren Effektivität, während hohe IGFBP2-Konzentrationen ihre therapeutische Wirksamkeit signifikant verringern. Insbesondere Sorafenib, Lenvatinib und Regorafenib waren bei niedrigen IGFBP2-Konzentrationen deutlich wirksamer als bei hohen Konzentrationen.
Zusammenfassend bietet sich die Antagonisierung der proliferativen und invasiven Effekte des Proteins als neues Target in der Therapie des HCC an. Weiterhin kann die Messung der IGFBP2-Serumkonzentration als prognostischer Marker zur Abschätzung der Progress- und Überlebenswahrscheinlichkeit genutzt werden und die Therapieentscheidung zugunsten eines spezifischen Chemotherapeutikums oder einer Targeted Therapie unterstützen.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Due to the global increase in the incidence of cancer, its research is more important than ever before. In Germany, around ¼ of deaths can be attributed to malignant diseases, with hepatocellular carcinoma (HCC) ranking among the types of cancer with a high mortality rate. In this dissertation, the effect of Insulin-like growth factor binding protein 2 (IGFBP2), a protein belonging to the ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Due to the global increase in the incidence of cancer, its research is more important than ever before. In Germany, around ¼ of deaths can be attributed to malignant diseases, with hepatocellular carcinoma (HCC) ranking among the types of cancer with a high mortality rate. In this dissertation, the effect of Insulin-like growth factor binding protein 2 (IGFBP2), a protein belonging to the Insulin-like growth factor (IGF) family, was studied in HCC. IGFBP2 can influence signal transduction and therefore metabolism of cells, whereby a correlation between IGFBP2 concentration and degree of malignancy, reduced overall survival, proliferation and migration was established. These findings result in IGFBP2 being an important target in genesis and therapy of HCC.
This dissertation investigates the influence of IGFBP2 on proliferation, invasiveness, migration, apoptosis and therapy response in HCC. To study these effects, an in vitro model with surface presentation of IGF receptors and production of the ligands IGFI and IGFII was established.
While cancer cells often lose the ability to undergo apoptosis, this dissertation demonstrated, that IGFBP2 was not involved in cell death regulating processes in HCC cells. Further characteristics particular to cancer cells, namely viability, proliferation and migration, were influenced by IGFBP2 in a time- and dose-dependent manner. For the first time, we determined an optimal IGFBP2 concentration for maximum proliferation and viability, while migration increased with increasing IGFBP2 concentration. To further investigate these findings at a cellular level, we analysed components of the proliferative IGF signalling pathway (Akt, Erk, mTOR). Activation of Erk behaved analogously to proliferation and viability. Activation of Akt resulted in a trend similar to migration. Of immediate clinical relevance were the results of this dissertation pertaining to the influence of IGFBP2 on therapeutic response in HCC. For the first time, evidence of an IGFBP2-dependent efficacy of therapeutics in HCC was shown: low concentrations of IGFBP2 increased their efficacy while high concentrations of IGFBP2 decreased their efficacy. Particularly Sorafenib, Lenvatinib and Regorafenib were more effective at low IGFBP2 concentrations in comparison to high IGFBP2 concentrations.
In summary, antagonising the proliferative and invasive effects of IGFBP2 offers a new target in therapy of HCC. Furthermore, the determination of the IGFBP2 serum concentration might be used as a prognostic marker to estimate the progress- and survival rate and to influence the decision in favor of a specific chemotherapeutic of targeted therapy in HCC.
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