Das Obstruktive Schlafapnoesyndrom gewinnt global zunehmend an sozioökonomischer Relevanz. Grund sind vor allem die zahlreichen assoziierten Folgeerkrankungen. In kardialer Hinsicht sind hier vor allem das Vorhofflimmern und eine kontraktile Dysfunktion im Sinne einer Herzinsuffizienz zu nennen. Interessanterweise konnte in den vergangenen Jahren in myokardialen Proben von all diesen Patientengruppen eine vermehrte Aktivität und Expression der CaMKII nachgewiesen werden. Diese Studien analysierten allerdings sehr heterogene Patientenkollektive mit verschiedenen Komorbiditäten, was die Interpretation der Befunde erschwert. Aufgrund bislang mangelnder pharmakologischer Behandlungsoptionen ist die Entwicklung neuer therapeutischer und diagnostischer Möglichkeiten jedoch von großer Relevanz. Hierfür ist ein genaues Verständnis der Pathomechanismen zwingend notwendig. Dies war das Ziel der vorliegenden Arbeit, wozu ein Mausmodell der OSA verwendet wurde, welches eine detaillierte Untersuchung der Arrhythmogenese und Entstehung der kontraktilen Dysfunktion ohne das Vorliegen potenzieller Störfaktoren erlaubte.
Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich deshalb mit der Analyse des atrialen und ventrikulären Kalziumhaushaltes bei OSA und welche Rolle die CaMKII dabei spielt. Hierzu wurden neben Wildtyp- auch CaMKII-Knock-out Mäuse verwendet. Im Mittelpunkt der Versuche stand die Detektion atrialer arrhythmischer Ereignisse und die Analyse des Kalziumtransienten als Maß für die Kontraktilität. Durchgeführt wurden die nötigen Experimente am Epifluoreszenzmikroskop. Hier konnte im Vorhof eine vermehrte CaMKII-abhängige pro-arrhythmische Aktivität in Schlafapnoemäusen beobachtet werden, welche sich in signifikanter Korrelation mit der Anzahl der inspiratorischen Flusslimitierungen (IFLs) pro Stunde verhielt. Ventrikulär zeigten sich in den Schlafapnoemäusen erneut in Abhängigkeit der CaMKII erniedrigte Kontraktionsparameter im Sinne erniedrigter Kalziumtransienten und einer verminderten Sarkomerverkürzung. Als Ursache bewiesen Experimente mit Koffein einen geringeren Kalziumgehalt des Sarkoplasmatischen Retikulum, was auf ein CaMKII-abhängiges diastolisches Kalziumleck hindeuten könnte. Somit stellt die CaMKII eine vielversprechende therapeutische Zielstruktur für Patienten mit OSAS und kardiovaskulären Begleiterkrankungen dar, zumal sich bereits einige CaMKII-Inhibitoren in präklinischer Entwicklung befinden.

Obstructive Sleep Apnea (OSA) is a world spread disease with increasing relevance as it is associated with various relevant comorbidities such as atrial fibrillation or contractile dysfunction accompanied by heart failure. Most interesting, several studies showed an enhanced expression and activity of the CaMKII in myocardial tissue of these patients in recent years. Nevertheless, all these studies have used the very heterogeneous group of patients, which makes, due to their various comorbidities, the interpretation and analyzation of the results very difficult. Because of a lack of options for pharmacological treatment, the development of new therapeutic and pharmacological possibilities is from high relevance, which makes a well founded understanding of the pathomechanisms essential. This to aim we used a novel mouse model of OSA, which enabled a more detailed investigation of the arrhythmogenesis and contractile dysfunction in absence of possible trigger factors such as obesity or diabetes.
So the present work analysed the atrial and ventricular calcium handling at OSA, more specific the role of the CaMKII. Therefore we used wild-type and specific CaMKII-knock-out mice. The necessary experiments were carried out on epifluorescence microscopy, focusing on the detection of atrial arrhythmias and analysing the ventricular calcium transient as measure for contractility.
Here we observed an enhanced pro-arrhythmic activity in mice with OSA which was CaMKII dependent and correlated significantly with the number of shown inspiratory flow limitations per hour (IFL). In ventricular cells we noticed lower levels of calcium transients and myofilament shortening indicating a lower contractility, most likely caused by a sarcoplasmatic calcium leak, as could be shown by experiments with caffeine.
In summary the CaMKII is a promising therapeutic target for patients suffering from OSA and its cardiovascular comorbidities, especially with CamKII-inhibitors already being in early development.