Patienten mit schlafbezogenen Atemstörungen (SBAS) entwickeln häufig Vorhofflimmern (VHF). In Voruntersuchungen konnte gezeigt werden, dass ein verstärkter später Na+-Strom (INa, late), verursacht durch eine erhöhte Phosphorylierung des spannungsabhängigen Na+-Kanals NaV1.5 durch die Ca2+/Calmodulin-abhängige Kinase II δ (CaMKIIδ), zu proarrhythmischer Aktivität im Vorhof bei Patienten mit SBAS ...
Zusammenfassung (Deutsch)
Patienten mit schlafbezogenen Atemstörungen (SBAS) entwickeln häufig Vorhofflimmern (VHF). In Voruntersuchungen konnte gezeigt werden, dass ein verstärkter später Na+-Strom (INa, late), verursacht durch eine erhöhte Phosphorylierung des spannungsabhängigen Na+-Kanals NaV1.5 durch die Ca2+/Calmodulin-abhängige Kinase II δ (CaMKIIδ), zu proarrhythmischer Aktivität im Vorhof bei Patienten mit SBAS beiträgt. Interessanterweise legen aktuelle Daten nahe, dass auch der NaV1.8-abhängige INa, late an der Entwicklung von VHF bei SBAS-Patienten beteiligt sein könnte.
Es wurde somit die Hypothese aufgestellt, dass die SCN10A-mRNA-Expression und die daraus resultierenden NaV1.8-abhängigen proarrhythmischen Prozesse bei Patienten mit SBAS erhöht sein könnten.
Biopsien des rechten Vorhofohres von insgesamt 29 Patienten, welche sich einer aortokoronaren Bypass-Operation unterzogen, wurden gesammelt. Während der präoperativen Nacht wurden diese mittels Polygraphie auf das Vorliegen einer SBAS untersucht, wobei das Vorliegen der Erkrankung durch einen Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI) ≥15/h definiert wurde. Durch elektrische Feldstimulation (bei 1 Hz, 5 V für 50 ms, bei 37 °C) wurden Kontraktionen in isolierten atrialen Trabekeln ausgelöst, um die Kontraktilität und die proarrhythmische Aktivität zu analysieren. Anschließend wurde das atriale Myokard für die qPCR verwendet, um funktionale und expressionsbezogene Daten für jeden einzelnen Patienten korrelieren zu können. Auffälligerweise zeigte sich eine Zunahme der SCN10A-mRNA-Expression bei Patienten mit SBAS, die signifikant positiv mit der Schwere der Erkrankung (AHI) korrelierte. Die Kontraktilität nach einer Stimulationspause von 30 Sekunden im Vergleich zur Kontraktilität vor der Pause (Post-Pause-Kontraktilität) wurde untersucht, um das SR-Ca2+-Leck näherungsweise abzuschätzen. Die selektive Hemmung von NaV1.8 durch Exposition gegenüber PF führte bei Patienten mit SBAS zu einem signifikant größeren Anstieg der Kontraktilität nach der Pause im Vergleich zu Patienten ohne SBAS und zu einer signifikant positiven Korrelation mit dem AHI. Darüber hinaus korrelierte der durch PF bedingte Anstieg der Post-Pause-Kontraktilität signifikant positiv mit der SCN10A-mRNA-Expression. In Übereinstimmung damit zeigte sich die RT90 (Zeit bis zu 90%iger Relaxation der Muskeltrabekel) bei Exposition gegenüber PF bei Patienten mit SBAS signifikant reduziert, während bei Patienten ohne SBAS keine Wirkung beobachtet wurde. Trabekuläre Arrhythmien wurden durch Isoproterenol bei erhöhter Ca2+-Konzentration induziert und die Schwere der Arrhythmien wurde mittels eines „Arrhythmia Severity Score“ (ARS) von 0 Punkten (keine Arrhythmien) bis 5 Punkte (Salve) bewertet. Die Schwere der Arrhythmien bei Patienten mit SBAS war signifikant erhöht und konnte durch die selektive NaV1.8-Blockade mit PF signifikant reduziert werden. In Übereinstimmung damit wurde die signifikante positive Korrelation zwischen der Schwere der trabekulären Arrhythmien und dem AHI durch PF vollständig aufgehoben.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die SCN10A-mRNA-Expression bei Patienten mit SBAS erhöht ist. Durch die selektive Hemmung des NaV1.8 konnte die atriale proarrhythmische Aktivität bei Patienten mit SBAS reduziert werden, was zu einem neuen therapeutischen Ansatz führen könnte.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Patients with sleep-disordered breathing (SDB) frequently develop atrial fibrillation (AF). It could be shown previously that enhanced late Na current (INa, late) caused by increased Ca/Calmodulin-dependent kinase II δ (CaMKIIδ) phosphorylation of NaV1.5 contributes to atrial pro-arrhythmic activity in patients with SDB. Interestingly, recent data suggests that also NaV1.8-dependent INa, late may ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Patients with sleep-disordered breathing (SDB) frequently develop atrial fibrillation (AF). It could be shown previously that enhanced late Na current (INa, late) caused by increased Ca/Calmodulin-dependent kinase II δ (CaMKIIδ) phosphorylation of NaV1.5 contributes to atrial pro-arrhythmic activity in patients with SDB. Interestingly, recent data suggests that also NaV1.8-dependent INa, late may be involved in AF development.
It was thus hypothesised that NaV1.8 expression and NaV1.8-dependent pro-arrhythmic signaling may be increased in patients with SDB.
Right atrial appendage biopsies were collected from 29 patients undergoing elective coronary artery bypass grafting. They were monitored for SDB by polygraphy during the night before surgery and SDB was defined by an apnea-hypopnea index (AHI) ≥15/h. Regular contractions were elicited in isolated atrial trabeculae by electrical field stimulation (at 1 Hz, 5 V for 50 ms, at 37°C) to monitor contractility and pro-arrhythmic activity. Thereafter, atrial myocardium was used for qPCR, which enabled us to correlate functional and expression data for each individual patient. Interestingly, we observed an increase in NaV1.8 mRNA expression in patients with SDB that correlated significantly positive with disease severity (AHI). Post-pause contractility normalized to pre-pause, was used to estimate sarcoplasmic reticulum Ca leak. Intriguingly, selective inhibition of NaV1.8 by exposure to PF-01247324 resulted in a significantly larger increase in post-pause contractility in patients with SDB compared to patients without SDB and a significant positive correlation with AHI. Moreover, the PF-dependent increase in post-pause contractility correlated significantly positive with NaV1.8 mRNA expression. In accordance, relaxation time to 90% (RT90) was significantly reduced by exposure to PF in patients with SDB, but no effect was observed in patient without. Trabecular arrhythmias were induced by isoproterenol at increased Ca2+-concentration and arrhythmia severity (ARS) was scored from 0 points (no arrhythmias) to 5 points (salve). Interestingly, arrhythmia severity was significantly increased in patients with SDB and could be significantly reduced by selective NaV1.8-blockade with PF. In accordance, the significant positive correlation between the severity of trabecular arrhythmias and the AHI was completely abolished upon PF.
In conclusion, NaV1.8 expression is increased in patients with SDB. Selective inhibition of NaV1.8 reduced the atrial pro-arrhythmic activity of SDB patients, which may have therapeutic implications.
![[img]](https://epub.uni-regensburg.de/style/images/fileicons/application_pdf.png)
Downloadstatistik