The role of TSPO in T cell immune control of glioblastoma

Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	23 Oktober 2024
Begutachter (Erstgutachter):	Prof. Dr. Philipp Beckhove
Tag der Prüfung:	22 Oktober 2024
Institutionen:	Medizin > Lehrstuhl für Immunologie Medizin > Zentren des Universitätsklinikums Regensburg > Regensburger Centrum für Interventionelle Immunologie (RCI)
Stichwörter / Keywords:	TSPO, GBM, Glioblastom, multiforme, TNF, IFN, TRAIL, Gliom, T cell, brain tumor, PD-L1, PD-1, checkpoint, apoptosis
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	59423

Zusammenfassung (Englisch)

Glioblastoma multiforme represents the most common type of malignant primary brain tumors in adults. Less than 10 percent of patients live longer than 5 years and overall life expectancy is lowered to 15 months after diagnosis. While research improved the prognosis for some entities of cancer in the last decades, therapeutic advances for GBM generally did not yield promising results. With the ...

Zusammenfassung (Englisch)

Glioblastoma multiforme represents the most common type of malignant primary brain tumors in adults. Less than 10 percent of patients live longer than 5 years and overall life expectancy is lowered to 15 months after diagnosis. While research improved the prognosis for some entities of cancer in the last decades, therapeutic advances for GBM generally did not yield
promising results. With the advent of immunotherapies, new hope has been raised for the treatment of glioblastoma and clinical trials with checkpoint inhibitors have been conducted.
However, these have also failed to demonstrate an effective treatment option to date. Therefore, continued studies regarding immune resistance mechanisms of glioblastoma are needed. In this work, the impact of upregulated TSPO expression (Translocator Protein 18 kDa) on T cellmediated immune control of glioblastoma is presented. Main focus lies on the direct T cellcancer cell interaction and on the cytokines TNFα, IFNγ and TRAIL (TNF-related apoptosisinducing ligand) secreted by these lymphocytes. Patient donor (BTIC, FluT cells and TILs) and classical glioblastoma cell lines U87 and U251 serve as the glioblastoma cells studied.
Glioblastoma cells and T cells or their secreted cytokines were incubated together and the effects on TSPO expression were investigated, using XTT- and luciferase-based caspase 3/7 assay to elucidate the role of TSPO in preventing apoptosis triggered by the immune response, and by flow cytometry to determine TRAIL receptor expression on glioblastoma cells. The
results support an anti-apoptotic, pro-carcinogenic effect of TSPO on glioblastoma cells and additionally show that TSPO expression can be enhanced by the cytokines TNFα and IFNγ.
Likewise, the enhanced pro-apoptotic effect of TRAIL by downregulating TSPO may represent another option for glioblastoma therapy.

Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)

Das Glioblastom ist der häufigste maligne primäre Hirntumor des erwachsenen Menschen. Weniger als zehn Prozent der Betroffenen überleben die nächsten fünf Jahre und die Gesamtüberlebenszeit nach Diagnosestellung beträgt durchschnittlich 15 Monate. Während innerhalb der letzten Jahrzehnte wesentliche Fortschritte in den therapeutischen Möglichkeiten bei verschiedenen Krebsarten verzeichnet werden ...

Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)

Das Glioblastom ist der häufigste maligne primäre Hirntumor des erwachsenen Menschen. Weniger als zehn Prozent der Betroffenen überleben die nächsten fünf Jahre und die Gesamtüberlebenszeit nach Diagnosestellung beträgt durchschnittlich 15 Monate. Während innerhalb der letzten Jahrzehnte wesentliche Fortschritte in den therapeutischen Möglichkeiten
bei verschiedenen Krebsarten verzeichnet werden konnten, sind die Aussichten für eine vielversprechende Prognoseverbesserung bescheiden. Mit dem Aufkommen der Immuntherapien wurde für die Therapie des Glioblastoms neue Hoffnung geschöpft und einige klinische Studien mit Checkpoint-Inhibitoren durchgeführt. Diese konnten bisher allerdings ebenfalls keine effektive Behandlungsoption darstellen. Deshalb sind fortführende Untersuchungen zu den Immunresistenzmechanismen des Glioblastoms sehr sinnvoll. In dieser Arbeit wird der Einfluss der TSPO-Expression (Translokator Protein 18 kDa) auf die T-Zellvermittelte Immunreaktion gegen Glioblastomzellen dargelegt. Hauptaugenmerk liegt auf der direkten T-Zell-Krebszelle-Interaktion und auf den von diesen Lymphozyten sezernierten Zytokinen TNFα, IFNγ und TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand). Als untersuchte
Glioblastomzellen dienten Patientenspenden (BTIC, Flu-T-Zellen und TILs) und die klassischen Glioblastom-Zelllinien U87 und U251. Es wurden Glioblastomzellen und T-Zellen bzw. deren sezernierte Zytokine gemeinsam inkubiert und die Auswirkungen auf die TSPOExpression untersucht, mithilfe XTT- und Luciferase-basiertem Caspase-3/7-Assay die Rolle von TSPO in der Inhibition der durch die Immunreaktion ausgelösten Apoptose beleuchtet und
durchflusszytometrisch die TRAIL-Rezeptorexpression auf den Glioblastomzellen bestimmt.
Die Ergebnisse sprechen für eine anti-apoptotische, pro-karzinogene Wirkung des TSPO auf Glioblastomzellen und zeigen zusätzlich, dass die TSPO-Expression durch die Zytokine TNFα und IFNγ verstärkt werden kann. Ebenfalls könnte die pro-apoptotische Wirkung von TRAIL, die durch die Herabregulierung von TSPO verstärkt wird, als Therapie des Glioblastoms
Zukunft haben.

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