In der vorliegenden Promotionsarbeit wurde die pathophysiologische Relevanz der CaMKIId-Aktivierung durch Autophosphorylierung gegenüber der oxidativ-bedingten Aktivierung im Rahmen der Progression der DICM untersucht.
Die CaMKIId-abhängige Hyperphosphorylierung des RyR2 und das konsekutive diastolische SR Ca2+-Leck scheinen dabei zentrale pathomechanistische Teilaspekte der Pathogenese der akuten als auch chronischen DICM darzustellen.akuten als auch chronischen DICM darzustellen. Als Folge des pathologisch erhöhten diastolischen SR Ca2+-Lecks war die akute wie auch chronische DOX-Exposition mit einer Ca2+-Depletion des SR und verringerten systolischen Ca2+-Transientenamplituden vergesellschaftet. Interessanterweise konnte diese Störung des intrazellulären Ca2+-Haushalts jedoch nur unter genetischer Deletion der CaMKIId nicht jedoch durch Verhinderung der
oxidativen Aktivierbarkeit der CaMKIId verhindert werden. Entsprechend führte auch eine pharmakologische Blockade der CaMKII (mittels AIP) zu einer Verhinderung der DOX-induzierten Ca2+-Dysregulation.

The aim of this thesis was to investigate the pathophysiological relevance of CaMKIId-activation by autophosphorylation compared to oxidative-induced activation in the progression of DICM.
The CaMKIId-dependent hyperphosphorylation of RyR2 and the consecutive diastolic SR Ca2+-leak appear to represent central pathomechanistic aspects of the pathogenesis of both acute and chronic DICM. As a consequence of the pathologically increased diastolic SR Ca2+-leak, acute as well as chronic DOX exposure was associated with a Ca2+-depletion of the SR and reduced systolic Ca2+-transientamplitudes. Interestingly, this disruption of the intracellular
Ca2+-balance was only prevented by genetic deletion of CaMKIId but not by preventing the oxidative activation of CaMKII. Accordingly, pharmacological blockade of CaMKII (using AIP) also led to the prevention of DOX-induced Ca2+
-dysregulation.