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- URN zum Zitieren dieses Dokuments:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-597165
- DOI zum Zitieren dieses Dokuments:
- 10.5283/epub.59716
| Dokumentenart: | Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation) |
|---|---|
| Open Access Art: | Primärpublikation |
| Datum: | 2 Dezember 2024 |
| Begutachter (Erstgutachter): | Prof. Dr. Tobias Bergler |
| Tag der Prüfung: | 2 Oktober 2024 |
| Institutionen: | Medizin > Abteilung für Nephrologie |
| Stichwörter / Keywords: | Nierentransplantation, DKK3, BAFF, Abstoßung |
| Dewey-Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin |
| Status: | Veröffentlicht |
| Begutachtet: | Ja, diese Version wurde begutachtet |
| An der Universität Regensburg entstanden: | Ja |
| Dokumenten-ID: | 59716 |
Zusammenfassung (Deutsch)
Hintergrund Chronische Nierenerkrankungen (CKD) stellen eine erhebliche globale Herausforderung dar, da die Erkrankung vieler Patienten bis zur terminalen Niereninsuffizienz (ESRD) fortschreitet, was eine Nierenersatztherapie erfordert. Die Nierentransplantation bietet gegenüber der Dialyse überlegene Ergebnisse, jedoch wird der langfristige Erfolg entscheidend durch chronische Abstoßung und ...
Zusammenfassung (Deutsch)
Hintergrund
Chronische Nierenerkrankungen (CKD) stellen eine erhebliche globale Herausforderung dar, da die Erkrankung vieler Patienten bis zur terminalen Niereninsuffizienz (ESRD) fortschreitet, was eine Nierenersatztherapie erfordert. Die Nierentransplantation bietet gegenüber der Dialyse überlegene Ergebnisse, jedoch wird der langfristige Erfolg entscheidend durch chronische Abstoßung und Fibrose eingeschränkt. Immunmediatoren wie der B-Zell-aktivierende Faktor (BAFF) und das profibrotische Protein Dickkopf-3 (DKK3) sind an diesen Prozessen beteiligt. In dieser Studie wird untersucht, ob die Hemmung von BAFF die Transplantatfibrose verringern und die DKK3-Expression in einem Rattenmodell der Nierentransplantation unter verschiedenen Cyclosporin-A (CNI)-Dosierungsregimen, die Non-Adhärenz simulieren, modulieren kann.
Methoden
Zweiundvierzig männliche Brown Norway-Ratten dienten als Nierenspender, während männliche Lewis-Ratten als Empfänger verwendet wurden. Eine syngene Transplantationsgruppe (Lewis-zu-Lewis) diente als Kontrolle. Das experimentelle Design umfasste fünf Gruppen: Hochdosis-CNI (10 mg/kg/Tag Cyclosporin A; n=10), mittlere Dosis CNI (medCNI, 5 mg/kg/Tag; n=8), niedrige Dosis CNI (lowCNI, 5 mg/kg jeden zweiten Tag; n=10) und niedrige Dosis CNI mit BAFF-Hemmung (lowCNI+aBAFF, lowCNI plus 10 mg/kg eines BAFF-hemmenden Antikörpers, intraperitoneal verabreicht an den Tagen 3, 17, 31 und 45 nach der Transplantation; n=9) und eine syngen transplantierte Gruppe (n=5)
Die Nieren wurden an den Tagen 28 und 56 nach der Transplantation entnommen und histologisch sowie molekularbiologisch analysiert. Die Infiltration von Immunzellen wurde mittels Immunhistochemie für T-Zellen (CD3+, CD4+, CD8+), B-Zellen (CD20+) und Makrophagen (CD68+) untersucht. Fibrose wurde durch Trichrom- und Alpha-SMA-Färbung bewertet, während die DKK3-Expression mittels Immunhistochemie und real-time PCR quantifiziert wurde.
Ergebnisse
Die histologischen Analysen zeigten eine signifikant erhöhte Infiltration von Immunzellen in der lowCNI-Gruppe im Vergleich zu highCNI und syngenen Kontrollen. Sowohl an Tag 28 als auch an Tag 56 waren T-Zell-, B-Zell- und Makrophageninfiltration in der lowCNI-Gruppe erhöht. Im Gegensatz dazu zeigte die lowCNI+aBAFF-Gruppe eine deutliche Reduktion der Immunzellinfiltration, insbesondere der B-Zellen bis Tag 28 sowie der T-Zellen und Makrophagen bis Tag 56 im Vergleich zur lowCNI-Gruppe.
Die Fibrose, bewertet durch Trichrom- und Alpha-SMA-Färbung, war in der lowCNI-Gruppe bis Tag 56 signifikant erhöht. Die Hemmung von BAFF verringerte jedoch die Fibrose in der lowCNI+aBAFF-Gruppe signifikant im Vergleich zur lowCNI-Gruppe, wobei sich dann das Ausmaß der Fibrose nicht von der highCNI-Gruppe an Tag 56 unterschied. Die DKK3-Expression zeigte in der lowCNI+aBAFF-Gruppe zu beiden Zeitpunkten einen Trend zu niedrigeren Werten, obwohl die Unterschiede zwischen den Gruppen statistisch nicht signifikant waren.
Zusammenfassung
Die Hemmung von BAFF reduziert effektiv die Infiltration von Immunzellen und mindert die Fibrose in einem Rattenmodell der Nierentransplantation unter low-dose CNI-Therapie. Der begleitende Trend zu einer niedrigeren DKK3-Expression deutet auf eine mögliche modulatorische Rolle von BAFF in fibrosebezogenen Signalwegen hin, die möglicherweise mit den nephrotoxischen Eigenschaften von CNI verbunden ist. Diese Ergebnisse identifizieren BAFF als vielversprechendes therapeutisches Ziel zur Prävention abstoßungsbedingter chronischer Transplantatdysfunktion.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Background Chronic kidney disease (CKD) represents a significant global health challenge, with many patients progressing to end-stage renal disease (ESRD), necessitating renal replacement therapy. Kidney transplantation offers superior outcomes compared to dialysis, but long-term success is crucially limited by chronic rejection and fibrosis. Immune mediators such as B-cell activating factor ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Background
Chronic kidney disease (CKD) represents a significant global health challenge, with many patients progressing to end-stage renal disease (ESRD), necessitating renal replacement therapy. Kidney transplantation offers superior outcomes compared to dialysis, but long-term success is crucially limited by chronic rejection and fibrosis. Immune mediators such as B-cell activating factor (BAFF) and the profibrotic protein Dickkopf-3 (DKK3) are implicated in these processes. This study investigates whether BAFF inhibition can attenuate transplant fibrosis and modulate DKK3 expression in a rat model of kidney transplantation under varying cyclosporine A (CNI) dosing regimens simulating nonadherence.
Methods
Forty-two male Brown Norway rats served as kidney donors, and male Lewis rats were used as recipients in an orthotopic kidney transplantation model. A syngeneic transplant group (Lewis-to-Lewis) served as the control. The experimental design included five groups: high-dose CNI (10 mg/kg/day of cyclosporine A; n=10), medium-dose CNI (medCNI, 5 mg/kg/day; n=8), low-dose CNI (lowCNI, 5 mg/kg every other day; n=10), and low-dose CNI with BAFF inhibition (lowCNI+aBAFF, low-dose CNI plus 10 mg/kg of a BAFF-inhibiting antibody administered intraperitoneally on days 3, 17, 31, and 45 post-transplant; n=9) as well as a syngeneic group without immunosuppression (n=5).
Kidneys were harvested on days 28 and 56 post-transplantation for histological and molecular analyses. Immune cell infiltration was assessed using immunohistochemistry for T-cells (CD3+, CD4+, CD8+), B-cells (CD20+), and macrophages (CD68+). Fibrosis was evaluated via trichrome and alpha-SMA staining, while DKK3 expression was quantified using immunohistochemistry and real-time PCR.
Results
Histological analyses revealed significantly higher immune cell infiltration in the lowCNI group compared to highCNI and syngeneic controls. Both at day 28 and day 56, T-cell, B-cell, and macrophage infiltration were elevated in the lowCNI-treated rats. In contrast, the lowCNI+aBAFF group demonstrated a marked reduction in immune cell infiltration, particularly B-cells by day 28, and T-cells and macrophages by day 56, compared with lowCNI alone.
Fibrosis, as assessed by trichrome and alpha-SMA staining, was significantly increased in the lowCNI group by day 56. However, BAFF inhibition significantly reduced fibrosis in the lowCNI+aBAFF group compared to lowCNI, with levels approaching those observed in the highCNI group. DKK3 expression showed a trend toward lower levels in the lowCNI+aBAFF group at both time points, suggesting a consistent impact of BAFF inhibition, though differences between groups did not reach statistical significance.
Conclusion
BAFF inhibition effectively reduces immune cell infiltration and mitigates fibrosis in a rat kidney transplant model under low-dose CNI therapy. The accompanying trend toward lower DKK3 expression suggests a potential modulatory role of BAFF in fibrosis-related pathways, potentially linked to the nephrotoxic properties of CNI. These findings highlight BAFF as a promising therapeutic target to prevent chronic graft dysfunction.
Metadaten zuletzt geändert: 02 Dez 2024 09:07
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