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- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-747466
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.74746
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 29 January 2025 |
| Referee: | Prof. Dr. Achim Göpferich |
| Date of exam: | 18 December 2024 |
| Institutions: | Chemistry and Pharmacy > Institute of Pharmacy > Pharmaceutical Technology (Prof. Göpferich) |
| Keywords: | nanoparticle targeting, drug delivery, virus-mimetic |
| Dewey Decimal Classification: | 600 Technology > 615 Pharmacy |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 74746 |
Abstract (English)
Although today's pharmaceutical research has identified promising drug candidates for a wide range of diseases, the efficacy of many compounds is limited by their unfavorable biodistribution. As a result, relevant biological effects cannot be achieved or require the administration of higher doses, often resulting in adverse drug effects or the need to discontinue therapy due to cytotoxicity. Drug ...
Abstract (English)
Although today's pharmaceutical research has identified promising drug candidates for a wide range of diseases, the efficacy of many compounds is limited by their unfavorable biodistribution. As a result, relevant biological effects cannot be achieved or require the administration of higher doses, often resulting in adverse drug effects or the need to discontinue therapy due to cytotoxicity. Drug delivery via targeted nanomaterials offers a powerful tool to overcome this drawback. By conjugating ligands to the nanoparticle corona, nanoparticle-cell interactions can be precisely tailored, and particles can be directed to a specific target tissue. However, current targeted nanotherapeutics do not meet their expectations, suffering from plasma protein adsorption, pre-clearance, endosomal entrapment, or insufficient discrimination between target and off-target tissues. Viruses, on the other hand, as natural nanoparticles, are highly efficient in controlling their distribution in the organism and in selectively infecting their host target cells. They identify specific cell types not by the presence of a single recognition motif, but by scanning the cell surface for a particular composition of multiple enzymes or receptors. Only when the cell surface composition matches the viral recognition mechanism internalization occurs. Therefore, the aim of this work was to develop virus-mimetic nanoparticles as drug delivery systems, exploiting the beneficial properties of their blueprints and establishing novel strategies to improve targeted drug delivery. Polymeric nanoparticles were chosen as platform due to their excellent versatility in terms of particle size, charge, surface composition, drug loading capability, biodegradability, and compatibility. By mimicking the internalization processes of the human adenovirus, reproducible long-term accumulation of polymeric core-shell block copolymer nanoparticles in the glomerular mesangium was achieved. The ferroptosis-inducing drug erastin was encapsulated in the nanoparticle core, and successful drug delivery was demonstrated by histological changes in the glomerular tissue. This demonstrated that the developed adenovirus-mimetic nanoparticles represent a viable on-site therapy for the treatment of mesangial cell-associated diseases such as diabetic nephropathy or lupus nephritis. Furthermore, a SARS-CoV2-mimetic targeting concept was established, which enables target cell recognition and internalization exclusively via the interaction with ectoenzymes, thus potentially reducing side effects. As a first step, ectoenzymes were shown to be a promising alternative to cell surface receptors as a targeting moiety. The high-avidity binding to ACE2-expressing cells via MLN-4760 and the selective, conditional uptake mediated by the cell-penetrating peptide TAT47-57 allow targeting of highly ACE2-expressing tissues such as renal tubules, gallbladder, vasculature or SARS-CoV2 host target cells. In addition, initial considerations have been made for the development of ACE2/TMPRSS2 dual-responsive nanoparticles, which may further enhance the ability to target SARS-CoV2 infected cells and thus serve as an innovative antiviral therapy.
Translation of the abstract (German)
Obwohl für die Behandlung zahlreicher Krankheiten bereits vielversprechende Wirkstoffkandidaten entwickelt wurden ist ihr Therapieerfolg oft stark eingeschränkt, da zu wenig des verabreichten Wirkstoffs den Zielort im Körper tatsächlich erreicht. Infolgedessen können keine ausreichenden therapeutischen Effekte erzielt werden oder die Verabreichung höherer Dosen wäre erforderlich, was häufig zu ...
Translation of the abstract (German)
Obwohl für die Behandlung zahlreicher Krankheiten bereits vielversprechende Wirkstoffkandidaten entwickelt wurden ist ihr Therapieerfolg oft stark eingeschränkt, da zu wenig des verabreichten Wirkstoffs den Zielort im Körper tatsächlich erreicht. Infolgedessen können keine ausreichenden therapeutischen Effekte erzielt werden oder die Verabreichung höherer Dosen wäre erforderlich, was häufig zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen führt und dazu, dass Therapien aufgrund unvertretbarer toxischer Effekte abgebrochen werden müssen. Die zielgerichtete Verabreichung von Arzneimitteln über Nanopartikel als Arzneistofftransportsystem bietet ein wirksames Instrument zur Überwindung dieses Problems. Durch die Kopplung von Liganden an die Nanopartikeloberfläche können Wechselwirkungen zwischen Nanopartikeln und Zellen gesteuert werden, wodurch die Partikel auf ein bestimmtes Zielgewebe ausgerichtet werden können. Bisher entwickelte, zielgerichtete Nanotherapeutika erfüllen jedoch nicht die in sie gesetzten Erwartungen, da sie von Problematiken wie der Adsorption von Plasmaproteinen, einer verfrühten Clearance, dem Einschluss und Abbau in Endosomen oder der unzureichenden Fähigkeit zur Unterscheidung zwischen Ziel- und Nicht-Zielgewebe betroffen sind. Viren als natürliche Nanopartikel sind dagegen sehr effizient in der Kontrolle ihrer Verteilung im Organismus und in der selektiven Infektion ihrer Wirtszielzellen. Sie identifizieren bestimmte Zelltypen nicht durch das Vorhandensein eines einzigen Erkennungsmotivs, sondern indem sie die Zelloberfläche nach einer genau definierten Kombination mehrerer Enzyme oder Rezeptoren absuchen. Nur wenn die Zusammensetzung der Zelloberfläche genau mit dem viralen Erkennungsmechanismus übereinstimmt, erfolgt die Internalisierung. Das Ziel dieser Arbeit war daher die Entwicklung von virusmimetischen Nanopartikeln als selektives Arzneimitteltransportsystem um die vorteilhaften Erkennungs- und Aufnahme Strategien von Viren zu nutzen und damit Fortschritte in der zielgerichteten Verabreichung von Arzneimitteln zu erreichen. Aufgrund ihrer hervorragenden Vielseitigkeit in Bezug auf Partikelgröße, Ladung, Oberflächenzusammensetzung, Wirkstoffbeladung, biologischer Abbaubarkeit und Kompatibilität wurden polymere Nanopartikel als Plattform für die Untersuchungen ausgewählt. Durch die Nachahmung der Internalisierungsprozesse des humanen Adenovirus wurde eine reproduzierbare Langzeitakkumulation von polymeren Kern-Schale-Blockcopolymer-Nanopartikeln im glomerulären Mesangium erreicht. Außerdem konnte durch die Verkapselung des Ferroptose-Induktors Erastin in den Nanopartikelkern die erfolgreiche Wirkstoffabgabe am Zielort durch histologische Veränderungen des Glomerulus nachgewiesen werden. Dies zeigte, dass die entwickelten Adenovirus-mimetischen Nanopartikel eine praktikable therapeutische Option für die Behandlung von Mesangialzell-assoziierten Krankheiten wie diabetischer Nephropathie oder Lupus-Nephritis darstellen. Darüber hinaus wurde ein SARS-CoV2-mimetisches Targeting-Prinzip entwickelt, welches den Vorteil hat, dass Zielzellerkennung und Aufnahme ausschließlich durch die Interaktion mit Ektoenzymen geschieht, wodurch geringere Targeting-bedingte Nebenwirkungen zu erwarten sind. In einem ersten Schritt wurde gezeigt, dass Ektoenzyme eine vielversprechende Alternative als Zielzellerkennungsstruktur zu Zellmembranrezeptoren darstellen. Die hochavide Bindung an ACE2-exprimierende Zellen über MLN-4760 und eine selektive, konditionale Zellinternalisierung, die durch das zellpenetrierende Peptid TAT47-57 vermittelt wird, ermöglicht die Ausrichtung der Nanopartikel auf stark ACE2-exprimierende Gewebe wie Nierentubuli, Gallenblase, Gefäße oder SARS-CoV2-Wirtszellen. Darüber hinaus wurden erste Überlegungen zur Entwicklung von ACE2/TMPRSS2-dual-responsiblen-Nanopartikeln angestellt, die die Fähigkeit, SARS-CoV2-infizierte Zellen anzusteuern, weiter verbessern und somit als innovative antivirale Therapie dienen könnten.
Metadata last modified: 29 Jan 2025 09:00
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