Die Expression einer Gensignatur, die mit der Produktion von extrazellulären Vesikeln korreliert, prägt die Immunlandschaft des Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinoms

Dokumentenart:	Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation)
Open Access Art:	Primärpublikation
Datum:	6 März 2025
Begutachter (Erstgutachter):	PD Dr. Dr. Johannes Meier
Tag der Prüfung:	21 Februar 2025
Institutionen:	Medizin > Lehrstuhl für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie
Stichwörter / Keywords:	Exosomen, Tumormikroumgebung, HNSCC, Tumor-infiltrierende Immunzellen, Extrazelluläre Vesikel
Dewey-Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin
Status:	Veröffentlicht
Begutachtet:	Ja, diese Version wurde begutachtet
An der Universität Regensburg entstanden:	Ja
Dokumenten-ID:	75063

Zusammenfassung (Deutsch)

Plattenepithelkarzinome des Kopfes und Halses (HNSCCs) zeichnen sich durch ein immunsuppressives Milieu aus und entziehen sich der Immunantwort durch mehrere Resistenzmechanismen. Extrazelluläre Vesikel, die vom Tumor freigesetzt werden und mit Immunzellen interagieren, induzieren Immunstörungen und tragen zur Tumorprogression bei. Diese Arbeit evaluiert die klinische Relevanz und die ...

Zusammenfassung (Deutsch)

Plattenepithelkarzinome des Kopfes und Halses (HNSCCs) zeichnen sich durch ein immunsuppressives Milieu aus und entziehen sich der Immunantwort durch mehrere Resistenzmechanismen. Extrazelluläre Vesikel, die vom Tumor freigesetzt werden und mit Immunzellen interagieren, induzieren Immunstörungen und tragen zur Tumorprogression bei. Diese Arbeit evaluiert die klinische Relevanz und die Auswirkungen auf die Anti-Tumor-Immunantwort von Gensignaturen, die im HNSCC exprimiert werden und mit der Produktion von extrazellulären Vesikeln im Zusammenhang stehen.
Die Expressionen von zwei kürzlich veröffentlichten Gensätzen wurden in der Kopf-Hals-Kohorte des Cancer Genome Atlas (TCGA) bestimmt. Insgesamt wurden 522 Fälle von primärem HNSCC in diese Arbeit aufgenommen und mit 44 normalen Kontrollen verglichen. Zur weiteren Analyse wurde ein Clustering in HPV(+) und HPV(-) Patienten durchgeführt. Es wurden 98 Fälle von HPV(+)-HNSCCs und 422 Fälle von HPV(-)-HNSCCs untersucht. Potenzielle Assoziationen zwischen Genexpressionsniveaus, Immunzellinfiltrationen und dem Gesamtüberleben (OS) wurden mit GEPIA2, TISIDB, TIMER, TIMER2.0 und dem UCSC Xena-Browser ermittelt.
Im Vergleich zu normalen Kontrollgeweben waren Gene, die mit der Produktion von extrazellulären Vesikeln im Zusammenhang stehen in HNSCC-Geweben hochreguliert. Die Mehrheit der Gene im HPV(-)-HNSCC war mit einem schlechten Gesamtüberleben verbunden, wohingegen eine Prognose im HPV(+)-HNSCC besser war, wenn die Genexpressionen hoch waren. Die erhöhte Genexpression korrelierte positiv (p < 0,01) mit der erhöhten Anzahl von CD4(+) T-Zellen, Makrophagen, Neutrophilen und DCs, die das Tumorgewebe infiltrierten, war aber negativ (p < 0,01) mit dem Vorhandensein von B-Zellen und CD8(+) T-Zellen im Tumor verbunden. Dieser Ausschluss von Immunzellen war im HPV(+)-HNSCC stärker ausgeprägt als im HPV(-)-HNSCC (p < 0,05). Die Expressionsniveaus der immunsuppressiven Faktoren NT5E und TGFB1 korrelierten mit den Genen, die mit der Produktion von extrazellulären Vesikeln im Zusammenhang stehen. Diese Beobachtung könnte die Veränderungen der Anti-Tumor-Immunantwort erklären.

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

Head and neck squamous cell carcinomas (HNSCCs) are characterized by an immunosuppressive microenvironment and evade immune responses through multiple resistance mechanisms. Extracellular vesicles (EVs) released by the tumor interact with immune cells, inducing immune dysfunction and contributing to tumor progression. This study evaluates the clinical relevance and impact of gene signatures ...

Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)

Head and neck squamous cell carcinomas (HNSCCs) are characterized by an immunosuppressive microenvironment and evade immune responses through multiple resistance mechanisms. Extracellular vesicles (EVs) released by the tumor interact with immune cells, inducing immune dysfunction and contributing to tumor progression. This study evaluates the clinical relevance and impact of gene signatures associated with EV production/release in HNSCC on anti-tumor immune responses.
The expression levels of two recently described gene sets were analyzed in The Cancer Genome Atlas (TCGA) Head and Neck Cancer cohort. A total of 522 cases of primary HNSCC were included and compared with 44 normal controls. Further analysis involved clustering patients into HPV(+) and HPV(-) groups. In total, 98 cases of HPV(+)-HNSCC and 422 cases of HPV(-)-HNSCC were examined. Potential associations between gene expression levels, immune cell infiltration, and overall survival (OS) were assessed using GEPIA2, TISIDB, TIMER, TIMER2.0, and the UCSC Xena Browser.
Compared to normal control tissues, genes associated with extracellular vesicle production were upregulated in HNSCC tissues. In HPV(-)-HNSCC, most of these genes were linked to poor overall survival, whereas in HPV(+)-HNSCC, higher gene expression was associated with a better prognosis. Elevated gene expression correlated positively (p < 0.01) with increased infiltration of CD4(+) T cells, macrophages, neutrophils, and dendritic cells (DCs) into the tumor tissue but negatively (p < 0.01) with the presence of B cells and CD8(+) T cells. This exclusion of immune cells was more pronounced in HPV(+)-HNSCC than in HPV(-)-HNSCC (p < 0.05).
The expression levels of the immunosuppressive factors NT5E and TGFB1 correlated with genes associated with extracellular vesicle production. This finding may explain alterations in the anti-tumor immune response.

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