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- URN to cite this document:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-751753
- DOI to cite this document:
- 10.5283/epub.75175
| Item type: | Thesis of the University of Regensburg (PhD) |
|---|---|
| Open Access Type: | Primary Publication |
| Date: | 24 March 2025 |
| Referee: | Prof. Dr. Martin Proescholdt |
| Date of exam: | 17 February 2025 |
| Institutions: | Medicine > Lehrstuhl für Neurochirurgie |
| Keywords: | Glioblastom, MGMT-Promotormethylierungsstatus, Resektionsausmaß |
| Dewey Decimal Classification: | 600 Technology > 610 Medical sciences Medicine |
| Status: | Published |
| Refereed: | Yes, this version has been refereed |
| Created at the University of Regensburg: | Yes |
| Item ID: | 75175 |
Abstract (German)
Einleitung: Glioblastoma multiforme WHO Grad IV (GBM) sind die häufigsten hirneigenen Tumore. Trotz aller therapeutischen Möglichkeiten, insbesondere der Resektion, Chemotherapie, Antikörpertherapie und Tumortherapiefelder, ist die Prognose bei einer 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von 6,8 % auch heute noch als schlecht zu bewerten. Prognostisch günstig ist eine komplette Resektion (CR) und ...
Abstract (German)
Einleitung: Glioblastoma multiforme WHO Grad IV (GBM) sind die häufigsten hirneigenen Tumore. Trotz aller therapeutischen Möglichkeiten, insbesondere der Resektion, Chemotherapie, Antikörpertherapie und Tumortherapiefelder, ist die Prognose bei einer 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von 6,8 % auch heute noch als schlecht zu bewerten. Prognostisch günstig ist eine komplette Resektion (CR) und eine MGMT-Promotormethylierung des Tumors. Diese Arbeit untersucht, wie stark das Resektionsausmaß unter dem Einfluss des MGMT-Promotormethylierungsstatus das Patientenoutcome bestimmt.
Methoden: Es erfolgte die retrospektive Analyse von 580 prospektiv eingeschlossenen Patienten, die zwischen 2005 und 2017 am Universitätsklinikum Regensburg eine primäre Therapie eines histologisch gesicherten GBM erhielten. Erhoben wurden dabei patienten- und tumorspezifische Eigenschaften, neurologische Symptome und onkologische Parameter und deren Entwicklungen sowie der Behandlungsverlauf. Für die Erfassung der Aktivitätseinschränkung diente der Karnofsky Perfomance Status (KPI) und für die neurologische Perfomance die Medical Research Council-Neurological Performance Scale (MRC-NPS). Zur Beurteilung der funktionellen und neurologischen Ausfälle wurde das Auftreten von Hemiparese, Gesichtsfeldausfall, Aphasie, Hirnnervenausfall, Krampfanfall und erhöhtem intrakraniellen Druck festgehalten. Der onkologische Therapieerfolg wurde anhand des progressionsfreien Intervalls (PFS) und dem Gesamtüberleben (OS) beurteilt. Insbesondere der Einfluss des Resektionsausmaßes im Zusammenhang mit der MGMT-Promotormethylierung wurde analysiert. Dabei gingen wir ursprünglich davon aus, dass der Einfluss der Promotormethylierung stärker ist bei inkompletter Resektion (IR) im Vergleich mit der CR. Bei Patienten mit CR war die Annahme, dass der Effekt der Promotormethylierung und das damit assoziierte bessere Ansprechen auf die Chemotherapie weniger stark ausgeprägt wäre als bei IR.
Ergebnisse: Der Altersmedian bei Diagnosestellung lag bei 64,7 Jahren. Die Patienten zeigten einen sehr variablen Ausgangszustand mit einem medianen KPI von 80 und einer Spannweite von 10 bis 100 sowie einem medianen MCR-NPS von 2 mit einer Spannweite von 1 bis 5. Die Tumore wiesen zu 3,5 % eine IDH1-Mutation auf und zu 35,9 % eine MGMT-Promotormethylierung. 24 % der Patienten wurden biopsiert, 54,7 % erhielten eine IR und bei 21,4 % war eine CR möglich. Postoperative Komplikationen ergaben sich bei 14 % und die Mortalitätsrate lag bei 3,9 %. Für die postoperative Performance wie auch für die untersuchten neuro-logischen Defizite bestand zwischen Biopsie versus IR und CR ein signifikanter Unterschied, außer bei Hirndrucksymptomatik und Krampfanfällen. Zwischen CR und IR gab es keine signifikanten Unterschiede, mit Ausnahme der Hemiparesen, die sich bei einer CR signifikant häufiger besserten im Vergleich zur IR. Das PFS lag im Mittel bei 9,36 Monate, das OS bei 15,36 Monaten. Beide wurden dabei signifikant und unabhängig von anderen Einflussfaktoren durch das Resektionsausmaß, postoperative Bestrahlung und den Promotormethylierungsstatus beeinflusst, das OS zudem durch den präoperativen KPI sowie eine postoperative Chemotherapie. In der Interaktionsanalyse zeigte sich die Effektstärke der CR im Vergleich zur IR bei MGMT-Promotor-methylierten Tumoren größer als bei unmethylierten Tumoren.
Fazit: Entgegen der ursprünglichen Forschungshypothese hat sich gezeigt, dass Patienten mit MGMT-Promotormethylierung deutlich ausgeprägter von einer CR profitieren im Gegensatz zu den Patienten mit MGMT-Promotor-unmethylierten Glioblastomen. Eine mögliche Hypothese zur Erklärung dessen ist die bessere Erreichbarkeit der Tumorzellen durch Temozolomid, da diese nach der CR kleinere Zellverbände bilden. Eine weitere potentielle Erklärung sind die weniger verbliebenen Zellen, die mutieren können oder Resistenzen gegenüber der adjuvanten Therapie aufweisen.
Translation of the abstract (English)
Introduction: Glioblastoma multiforme WHO Grade IV (GBM) are the most common primary brain tumors. Despite all therapeutic options, particularly resection, chemotherapy, antibody therapy, and tumor treatment fields, the prognosis remains poor, with a 5-year survival rate of 6.8%. A complete resection (CR) and MGMT promoter methylation are considered prognostically favorable. This study ...
Translation of the abstract (English)
Introduction: Glioblastoma multiforme WHO Grade IV (GBM) are the most common primary brain tumors. Despite all therapeutic options, particularly resection, chemotherapy, antibody therapy, and tumor treatment fields, the prognosis remains poor, with a 5-year survival rate of 6.8%. A complete resection (CR) and MGMT promoter methylation are considered prognostically favorable. This study investigates how the extent of resection, influenced by the MGMT promoter methylation status, determines patient outcomes.
Methods: A retrospective analysis was conducted on 580 prospectively enrolled patients who received primary treatment for histologically confirmed GBM at the University Hospital of Regensburg between 2005 and 2017. Patient- and tumor specific characteristics, neurological symptoms, oncological parameters, and their developments, as well as treatment progress, were collected. Assessment criteria for the functional and neurological outcome were the Karnofsky Performance Index (KPI) and the Medical Research Council Neurological Performance Scale (MRC-NPS). Functional and neurological deficits were evaluated based on the occurrence of hemiparesis, visual field loss, aphasia, cranial nerve deficits, seizures, and increased intracranial pressure. Oncological treatment success was assessed using progression free survival (PFS) and overall survival (OS). Specifically, the impact of the extent of resection in relation to MGMT promoter methylation was analyzed. Initially, it was assumed that the effect of promoter methylation would be stronger in incomplete resection (IR) compared to CR. In patients with CR, the assumption was that the effect of promoter methylation and the associated better response to chemotherapy would be less pronounced than in IR.
Results: The median age at diagnosis was 64.7 years. Patients exhibited a highly variable KPI with a median KPI of 80, ranging from 10 to 100, and a median MRC-NPS of 2, ranging from 1 to 5. 3.5% of the tumors showed an IDH1 mutation and 35.9% a MGMT promoter methylation. 24% of patients underwent biopsy, 54.7% had an IR, and in 21.4% a CR had been achieved. Postoperative complications occurred in 14%, and the mortality rate was 3.9%. Significant differences were found in postoperative performance and neurological deficits between biopsy vs. IR and CR, except for intracranial pressure symptoms and seizures. No significant differences were found between CR and IR, except for hemiparesis, which improved significantly more often in CR compared to IR. The median PFS was 9.36 months, and the median OS was 15.36 months. Both were significantly influenced by the extent of resection, postoperative radiation, and promoter methylation status. The OS had also been influenced by preoperative KPS and postoperative chemotherapy. In the interaction analysis, the effect of CR compared to IR was greater in MGMT promoter-methylated tumors than in unmethylated tumors.
Conclusion: Contrary to the initial hypothesis, it was found that patients with MGMT promoter methylation benefit more significantly from CR compared to those with MGMT promoter-unmethylated glioblastomas. One possible explanation is the better accessibility of the tumor cells to temozolomide, as these form smaller cell clusters after CR. Another potential explanation is based on the reduced number of remaining cells that could mutate or develop resistance to adjuvant therapy.
Metadata last modified: 24 Mar 2025 07:47
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