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- URN zum Zitieren dieses Dokuments:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-765114
- DOI zum Zitieren dieses Dokuments:
- 10.5283/epub.76511
| Dokumentenart: | Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation) |
|---|---|
| Open Access Art: | Primärpublikation |
| Datum: | 8 April 2025 |
| Begutachter (Erstgutachter): | Prof. Dr. Albrecht Reichle |
| Tag der Prüfung: | 26 März 2025 |
| Institutionen: | Medizin > Lehrstuhl für Innere Medizin III (Hämatologie und Internistische Onkologie) |
| Stichwörter / Keywords: | Myeloma, Biomodulatory Therapy, Metronomic |
| Dewey-Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin |
| Status: | Veröffentlicht |
| Begutachtet: | Ja, diese Version wurde begutachtet |
| An der Universität Regensburg entstanden: | Ja |
| Dokumenten-ID: | 76511 |
Zusammenfassung (Englisch)
Long-term control of refractory/relapsed multiple myeloma (RRMM) is still challenging for myeloma cell-directed therapies. We investigated a novel approach reprogramming myeloma homeostasis for attenuating MM cell growth. The multicenter prospective phase I/II trial for r/rMM implemented metronomic quadruple combination therapy with pioglitazone, dexamethasone, low dose treosulfan, and ...
Zusammenfassung (Englisch)
Long-term control of refractory/relapsed multiple myeloma (RRMM) is still challenging for myeloma cell-directed therapies. We investigated a novel approach reprogramming myeloma homeostasis for attenuating MM cell growth.
The multicenter prospective phase I/II trial for r/rMM implemented metronomic quadruple combination therapy with pioglitazone, dexamethasone, low dose treosulfan, and lenalidomide, irrespective of previous IMiD therapy. For phase II, a lenalidomide dose of 15mg/d was deemed safe in phase I and employed in phase II. Altogether 47 patients with a median age of 63 years (range 47 to 77) were included in phase I/II. The median follow-up was 33.4 months, the median number of prior therapies 4 (range 2 to 10), and the median treatment duration 4.7 months (range 0.2 to 57.1).
Objective response rate (ORR) was 57.4% (95% CI: 42.2 to 71.7) with one complete remission (2.1%), 9 very good partial remissions (20.5%), 15 partial remissions (34.1%). 15 patients achieved stable diseases (34.1%), resulting in a disease control rate (DCR) of 91.5% (95% CI: 79.6 to 97.6). Median overall (OS) and progression-free survival (PFS) were 39.2 months (95% CI: 21.0 to 56.2) and 8.3 months (95% CI: 4.6 to 16.6), respectively. Previous IMiD therapy did not impact negatively on OS (p=0.93). Most common all-grade AEs during the treatment period were anemia n= 34, (72.3%), neutropenia n=31 (66%) and thrombocytopenia n=26 (55.3%). Grade 3 and 4 infections occurred in 14 patients (29.8%).
In r/rMM, a concertedly myeloma tissue reprogramming, tissue ‘editing’ therapy, efficaciously reduces myeloma burden and controls myeloma regrowth at tolerable toxicity. (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01010243)
Rational for the therapy design
Despite treatment advances, patients with multiple myeloma (MM) often progress through standard drug classes including proteasome inhibitors (PIs), immunomodulatory drugs (IMiDs), and anti-CD38 monoclonal antibodies (mAbs).
The 92 different regimens summarized in the LocoMMotion review (1) demonstrate a lack of clear real-life standard of care (SOC) for heavily pretreated, triple-class exposed patients with RRMM in real-world practice and result in poor outcomes. This supports a need for new treatments with novel mechanisms of action.
The currently available treatment approaches successfully advance treatment in relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM) with chemotherapy coupled mAbs, bispecific antibodies and CAR-T-cells directed to myeloma-associated epitopes or aim at targeting specific genetic aberrations, bcl2 with venetoclax or BRAFV600E-mutated multiple myeloma with BRAF/MEK inhibitors.
Experimental studies on myeloma and stroma cells from patients reveal insights into the spatially diversified myeloma tissue, the heterogeneity of myeloma cells, including the subclonal structure in focal lesions. Heterogeneity of myeloma cell niches, molecular-genetic and genetic heterogeneity, the diversity of cell compartments with impact on myeloma growth, primarily present and secondarily developing heterogeneous resistance mechanisms to targeted therapies stimulate to advance the therapy portfolio with basically different operative pathophysiologic considerations and therapeutic intensions (2, 3).
The operational procedure facilitating tumor tissue editing, i.e., anakoinosis, promotes therapy-initiated reprogramming and cell recruitment in tumor tissues, that finally contributes to the tumors’ plasticity in therapeutic intention (4). Tumor-associated supervising communication lines, that cumulatively constitute tumor-type specific communication protocols among different tumor cell compartments are supposed to be respective therapeutic targets of editing techniques (5). The editing procedure takes recourse on communication lines establishing tumor-specific functions and phenotypic plasticity. Extend and quality of tumor systems’ plasticity reflects evolutionary systems states, developmental and medical histories of tumor diseases (5). Myelomas’ phenotypic plasticity is constituted by timely and spatially developing tumor cell autonomous and non-autonomous processes and cannot be described by genetic or molecular genetic aberrations only, particularly, if driver mutations are absent, as in most neoplasias. The reprogramming process is termed anakoinosis in anticipation of future descriptions of communicative lines describing the molecular background of the respective pharmacologic interactions on the tissue level in more detail.
Drug synergism and anakoinosis
For unlocking tumor phenotypes in relapsed or refractory (r/r) neoplasias, two major therapy elements are necessary for tissue editing: low dose metronomic chemotherapy and dual or triple transcriptional modulation, in case of RRMM triple modulation. All therapy elements have poor or no single agent activity, particularly when considering the scheduled dose reductions of metronomic chemotherapy.
How do single drugs without significant monoactivity contribute to tumor tissue editing approaches?
Drug interactions may be considered in a traditional way. Steel et al. introduced the term ‘coalism’ for drugs that are not active alone, or active in ‘cooperation’ if the combined effect is directed on a range of biologic systems (6, 7). This applies for pioglitazone. In the next step, the targeted biologic systems, and their target profiles that are available for reprogramming hallmarks of cancer, are of pivotal interest.
Anakoinosis, describing the therapeutically intended communicative reprogramming of tumor tissues, outlines a novel systems-therapeutic anticancer treatment paradigm, the therapeutic unlocking and exploitation of tumor specific phenotypes for controlling r/r metastatic disease by reprogramming cancer, here multiple myeloma hallmarks and ‘normalizing’ dysbalanced tumor tissue homeostasis. The selected editing techniques, on tumor site the specific patterns of pro-anakoinotically druggable communicative tissue networks, and homeostatically balancing of cancer hallmarks, are determining the qualitative outcome of pro-anakoinotic reprogramming techniques (4).
Still insufficiently evaluated are the tumor-specific network characteristics coordinating multiple myeloma hallmarks, the key parameters determining the specific relevance of distinct hallmarks in the systems context, and the systems-biologic prerequisites how to specifically unlock the multiple myeloma-promoting phenotypes. Therefore, it is only possible to draw on an effect-based description of anakoinosis, that records quantitative and qualitative changes in tumor phenotypes, here inflammation control, differentiation induction, and clinical outcome parameters, such as long-term disease control or complete remission (CR) in metastatic r/r neoplasias (5).
Tumor tissue editing approaches turned out to efficaciously control or resolve metastatic spread, cancer repopulation and acquired tumor cell resistance (M-CRAC) by redirecting cancer associated hallmarks into biologic hallmarks attenuating tumor growth and induction of alternative patterns of tumor cell death in r/r tumor disease. As shown, clinical trials using editing approaches may induce long-term tumor control, objective response or even clinical complete response (cCR) (8).
Reconstitution of IMiD sensitivity and edited non-oncogene addiction
Data from r/r Hodgkin’s lymphoma and metastatic melanoma have shown that tissue editing may facilitate edited non-oncogene addiction for mTOR (5).
We designed a study for RRMM, hypothesizing that IMiD resistance might be overcome by myeloma tissue editing approaches, and that multiple myeloma may regain sensitivity to IMiD therapy as may be shown by continuation of IMiD therapy during therapeutic tissue editing according to study protocol.
Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)
Die langfristige Kontrolle des refraktären/rezidivierten multiplen Myeloms (RRMM) stellt für zielgerichtete Therapien immer noch eine Herausforderung dar. In der vorliegenden Arbeit wurde ein neuartigen Ansatz zur Reprogrammierung der Myelom-Homöostase untersucht, um das Wachstum von RRMM-Zellen zu verlangsamen. In der multizentrischen prospektiven Phase-I/II-Studie für RRMM wurde eine ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)
Die langfristige Kontrolle des refraktären/rezidivierten multiplen Myeloms (RRMM) stellt für zielgerichtete Therapien immer noch eine Herausforderung dar. In der vorliegenden Arbeit wurde ein neuartigen Ansatz zur Reprogrammierung der Myelom-Homöostase untersucht, um das Wachstum von RRMM-Zellen zu verlangsamen.
In der multizentrischen prospektiven Phase-I/II-Studie für RRMM wurde eine metronomische Vierfach-Kombinationstherapie mit Pioglitazon, Dexamethason, niedrig dosiertem Treosulfan und Lenalidomid verabreicht, unabhängig von einer vorherigen immunmodulatorischen Therapie (IMiD-Therapie). Für Phase II wurde eine Lenalidomid-Dosis von 15 mg/d in Phase I als sicher eingestuft und in Phase II eingesetzt. Insgesamt wurden 47 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 63 Jahren (47 bis 77) in die Phase I/II aufgenommen. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 33,4 Monate, die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapien 4 (2 bis 10) und die mediane Behandlungsdauer 4,7 Monate (0,2 bis 57,1).
Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 57,4 % (95 % CI: 42,2 bis 71,7) mit einer kompletten Remission (complete remission, CR) (2,1 %), 9 sehr guten Teilremissionen (very good partial response, VGPR) (20,5 %) und 15 Teilremissionen (partial response, PR) (34,1 %). 15 Patienten erreichten stabile Erkrankungen (stable disease, SD) (34,1%), was zu einer Krankheitskontrollrate (disease control rate, DCR) von 91,5% (95% CI: 79,6 bis 97,6) führte. Das mediane Gesamtüberleben (overall survival, OS) und das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) betrugen 39,2 Monate (95% CI: 21,0 bis 56,2) bzw. 8,3 Monate (95% CI: 4,6 bis 16,6). Eine vorangegangene IMiD-Therapie hatte keinen negativen Einfluss auf das OS (p=0,93).
Die häufigsten Nebenwirkungen (adverse events, AEs) aller Grade während des Behandlungszeitraums waren Anämie (34, 72,3 %), Neutropenie (31, 66 %) und Thrombozytopenie (26, 55,3 %). Infektionen der Grade 3 und 4 traten bei 14 Patienten (29,8%) auf.
Bei RRMM reduziert eine konzertierte Myelom-Gewebe-Reprogrammierung wirksam die Myelom-Belastung und kontrolliert das erneute Wachstum des Myeloms bei tolerierbarer Toxizität. (ClinicalTrials.gov-Kennung: NCT01010243)
Gründe für das Therapiedesign
Trotz der Fortschritte in der Behandlung durchlaufen Patienten mit multiplem Myelom (MM) häufig die Standardtherapien wie Proteasominhibitoren (PIs), immunmodulatorische Medikamente (IMiDs) und monoklonale Antikörper (mAbs) gegen CD38.
Die 92 verschiedenen Therapieschemata, die in der LocoMMotion-Studie (1) zusammengefasst sind, zeigen, dass es in der Praxis keine einheitliche Standardbehandlung für stark vorbehandelte, dreifach exponierte Patienten mit RRMM gibt, was zu schlechten Behandlungsergebnissen führt. Dies unterstreicht den Bedarf an neuen Behandlungen mit neuartigen Wirkmechanismen.
Die derzeit verfügbaren Behandlungsansätze des RRMM werden durch Chemotherapie-gekoppelte mAbs, bispezifische Antikörper und CAR-T-Zellen, die auf Myelom-assoziierte Epitope gerichtet sind, erweitert, oder sie zielen auf spezifische genetische Aberrationen wie bcl2 mit Venetoclax oder BRAFV600E mit BRAF/MEK-Inhibitoren.
Experimentelle Studien an Myelom- und Stromazellen von Patienten geben Aufschluss über das räumlich diversifizierte Myelomgewebe und die Heterogenität der Myelomzellen, einschließlich der Tumorstruktur in fokalen Läsionen. Die Heterogenität der Myelomzellnischen, die molekulargenetische und genetische Heterogenität, die Vielfalt der Zellkompartimente mit Einfluss auf das Myelomwachstum sowie die primär vorhandenen und sekundär sich entwickelnden heterogenen Resistenzmechanismen gegen zielgerichtete Therapien regen dazu an, das Therapieportfolio mit anderen pathophysiologischen Überlegungen und therapeutischen Intentionen weiterzuentwickeln (2, 3).
Anakoinosis, also das Verfahren, das die Biomodulation des Tumorgewebes erleichtert, fördert die Umprogrammierung und Zellrekrutierung im Tumorgewebe, was letztlich zur Plastizität des Tumors in Bezug auf den therapeutischen Effekt der verabreichten Substanzen beiträgt (4). Tumor-assoziierte Kommunikationslinien, die tumortypspezifische Kommunikationsprotokolle zwischen verschiedenen Tumorzellkompartimenten bilden, sollen entsprechende therapeutische Ziele von Editing-Techniken sein (5). Das Editing-Verfahren greift auf Kommunikationslinien zurück, die tumorspezifische Funktionen und phänotypische Plastizität etablieren (5).
Die phänotypische Plastizität von Myelomen besteht aus sich zeitlich und räumlich entwickelnden autonomen und nicht-autonomen Prozessen der Tumorzellen. Sie ist nicht allein durch genetische oder molekulargenetische Aberrationen zu erklären, vor allem, wenn Treibermutationen fehlen, wie bei den meisten Neoplasien. Der Reprogrammierungsprozess wird als Anakoinose oder Biomodulation bezeichnet.
Wirkstoffsynergismus und Anakoinose
Um den Tumorphänotyp bei rezidivierten oder refraktären (r/r) Neoplasien therapeutisch zu erreichen, sind zwei wesentliche Therapieelemente für die Wirksamkeit im Gewebe verantwortlich: eine niedrig dosierte metronomische Chemotherapie und eine duale oder, wie hier im Falle des RRMM, dreifache Transkriptionsmodulation. Alle Therapieelemente haben eine geringe oder gar keine Einzelwirkstoffaktivität, insbesondere wenn man die deutlich reduzierten Dosierungen der metronomischen Chemotherapie berücksichtigt.
Welchen Beitrag leisten einzelne Medikamente ohne signifikante Monoaktivität zu Ansätzen der Tumorgewebebearbeitung?
Arzneimittelinteraktionen können vielfältig sein. Steel et al. führten den Begriff "Coalism" für Medikamente ein, die allein nicht aktiv sind, die jedoch in "Kooperation" aktiv sind, wenn die kombinierte Wirkung auf eine Reihe von biologischen Systemen gerichtet ist (6, 7). Dies gilt zum Beispiel für Pioglitazon. Im nächsten Schritt sind die biologischen Systeme und ihre Zielprofile, die für die Reprogrammierung von Krebsmerkmalen zur Verfügung stehen, von zentralem Interesse.
Die Anakoinose oder Biomodulation, die die therapeutisch beabsichtigte kommunikative Umprogrammierung von Tumorgeweben beschreibt, umreißt ein neuartiges systemtherapeutisches Behandlungsparadigma zur Krebsbekämpfung. Sie beschreibt die therapeutische Freisetzung und Nutzung tumorspezifischer Phänotypen zur Kontrolle von r/r-Metastasen durch Umprogrammierung von Krebsmerkmalen, hier des Multiplen Myeloms, und die "Normalisierung" der gestörten Homöostase von Tumorgeweben. Bestimmend für das qualitative Ergebnis der pro-anakoinotischen Therapie sind die ausgewählten Medikamente, die spezifischen Muster pro-anakoinotischer kommunikativer Gewebenetzwerke auf der Tumorseite und der homöostatische Ausgleich von Krebsmerkmalen (4).
Noch unzureichend erforscht sind die tumorspezifischen Netzwerkcharakteristika, die die „Hallmarks“ des Multiplen Myeloms koordinieren und die systembiologischen Voraussetzungen zur Entschlüsselung der Myelom-spezifischen Phänotypen. Daher ist es nur möglich, die bisher bekannten Wirkprinzipien der Anakoinose zu beschreiben. Hierzu zählen die quantitative und qualitative Veränderungen des Tumorphänotyps, die Entzündungskontrolle, Differenzierungsinduktion, und klinische Outcome-Parameter, wie langfristige Krankheitskontrolle oder komplette Remission (CR) bei metastasierten r/r-Neoplasien (5).
Es hat sich gezeigt, dass Tumorgewebe-Editing-Konzepte die Ausbreitung von Metastasen, die Neubesiedlung von Krebs und die erworbene Resistenz von Tumorzellen (metastatic spread, cancer repopulation and acquired tumor cell resistance, M-CRAC) wirksam eindämmen oder beseitigen können, indem sie tumorassoziierte Merkmale umlenken, die das Wachstum dämpfen und alternative Muster des Tumorzelltods bei r/r-Tumorerkrankungen induzieren. So können klinische Versuche mit Editing-Konzepten eine langfristige Tumorkontrolle, ein objektives Ansprechen oder sogar ein vollständiges klinisches Ansprechen (clinical completer response, cCR) bewirken (8).
Bei r/r Hodgkin-Lymphomen und metastasierten Melanomen konnte gezeigt werden, dass das Gewebe-Editing die Wiederherstellung der IMiD-Empfindlichkeit fördern kann (5).
Wir haben auf dieser Grundlage eine Studie für RRMM konzipiert, in der wir die Hypothese aufstellten, dass die IMiD-Resistenz durch Myelom-Gewebe-Editing-Ansätze überwunden werden kann und dass das multiple Myelom wieder empfindlich auf die IMiD-Therapie reagieren kann. Dies konnte durch die Fortsetzung der IMiD-Therapie während des therapeutischen Gewebe-Editings gemäß dem Studienprotokoll nachgewiesen werden.
Metadaten zuletzt geändert: 08 Apr 2025 06:27
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