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- URN zum Zitieren dieses Dokuments:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-771553
- DOI zum Zitieren dieses Dokuments:
- 10.5283/epub.77155
| Dokumentenart: | Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation) |
|---|---|
| Open Access Art: | Primärpublikation |
| Datum: | 22 Juli 2025 |
| Begutachter (Erstgutachter): | Prof. Dr. Dr. Michael P. Krahn |
| Tag der Prüfung: | 9 Juli 2025 |
| Institutionen: | Biologie und Vorklinische Medizin > Institut für Anatomie |
| Stichwörter / Keywords: | Biomarker, Nectin-1, T-VEC, onkolytic virotherapy, T-VEC, melanoma, pmCiC, Citrate, metabolism |
| Dewey-Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin |
| Status: | Veröffentlicht |
| Begutachtet: | Ja, diese Version wurde begutachtet |
| An der Universität Regensburg entstanden: | Ja |
| Dokumenten-ID: | 77155 |
Zusammenfassung (Englisch)
Cancer remains a major global health challenge, with metastatic cancer accounting for a significant proportion of cancer-related deaths. Identifying appropriate treatment approaches is often complex and varies by cancer type. Predicting metastasis and response to treatment is critical to optimising patient care. Biomarkers, which detect changes indicative of disease, play an important role in ...
Zusammenfassung (Englisch)
Cancer remains a major global health challenge, with metastatic cancer accounting for a significant proportion of cancer-related deaths. Identifying appropriate treatment approaches is often complex and varies by cancer type. Predicting metastasis and response to treatment is critical to optimising patient care. Biomarkers, which detect changes indicative of disease,
play an important role in diagnosis and treatment prediction of cancer. They are already an integral part of cancer care, supporting early detection and the development of personalised therapies. Advancing biomarker research is critical to improving the efficiency of cancer treatment and patient outcomes. The aim of this thesis is to address the critical need for
improved methods of cancer treatment decision making by exploring the potential of biomarkers, focusing on two novel candidates, Nectin cell adhesion molecule 1 (Nectin-1) and
the plasma membrane citrate carrier (pmCiC).
Malignant melanoma is an aggressive form of skin cancer with a high metastatic rate. Oncolytic
virotherapy is a promising approach for the treatment of advanced melanoma, with talimogene
laherparepvec (T-VEC) being the first oncolytic virus approved by the United States (US) Food
and Drug Administration (FDA). T-VEC selectively targets tumour cells and stimulates an
immune response. Although effective, treatment with T-VEC requires multiple injections and
can cause local and systemic side effects that can be debilitating. In addition, a proportion of
patients do not benefit from treatment. This study identified Nectin-1 as a predictive marker of
melanoma response to oncolytic virotherapy and demonstrated a significant correlation
between Nectin-1 expression and tumour regression in both melanoma cell lines and patient
samples. High levels of Nectin-1 were associated with effective T-VEC-induced melanoma cell
killing, suggesting its potential as a biomarker to optimise virotherapy efficacy in various
tumours.
In the second part of the present study, we investigated whether pmCiC expression is
associated with increased disease aggressiveness of cancer and can serve as a prognostic
marker. Citrate, a key metabolite in the citric acid cycle, is crucial for lipid synthesis, epigenetic
regulation, and adenosine triphosphate (ATP) production. Cancer cells of various origins use
pmCiC to take up extracellular citrate to support their metabolism, including fatty acid
synthesis, mitochondrial activity, protein synthesis, and histone acetylation. Extracellular
citrate is also linked to a metastatic phenotype in cancer cells. Our investigation of pmCiC
expression showed that it increases with tumour stage and is highly expressed at metastatic
sites as well as in the tumour microenvironment. This highlights the potential role of
extracellular citrate in metastasis and tumour progression. We found a strong correlation
between pmCiC expression in both cancer cells and the surrounding stroma with tumour stage.
Consequently, pmCiC expression may serve as a prognostic marker, although further research
is needed for validation. Our findings also introduce citrate as a critical metabolite in tumour
progression, with citrate synthesis and release by cancer associated fibroblasts being integral
to tumour-stroma interactions and metastasis. Blocking citrate uptake by cancer cells reduced
cancer spread and stromal transformation, providing a novel therapeutic avenue. Our study
sheds light on the complex role of citrate in cancer metabolism and microenvironment
interactions. Extracellular citrate emerges as a key player in tumour progression, with potential
implications for metastasis and therapeutic interventions.
Further research into Nectin-1 and citrate metabolism may improve oncolytic virotherapy and
provide new strategies for cancer treatment and metastasis prevention.
Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)
Krebs stellt weiterhin eine große globale Gesundheitsherausforderung dar, wobei metastasierender Krebs einen erheblichen Anteil der krebsbedingten Todesfälle ausmacht. Die Identifizierung geeigneter Behandlungsansätze ist oft komplex und variiert je nach Krebsart. Die Vorhersage von Metastasen und des Ansprechens auf die Behandlung ist entscheidend für die Optimierung der Patientenversorgung. ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Deutsch)
Krebs stellt weiterhin eine große globale Gesundheitsherausforderung dar, wobei metastasierender Krebs einen erheblichen Anteil der krebsbedingten Todesfälle ausmacht. Die Identifizierung geeigneter Behandlungsansätze ist oft komplex und variiert je nach Krebsart. Die Vorhersage von Metastasen und des Ansprechens auf die Behandlung ist entscheidend für die Optimierung der Patientenversorgung. Biomarker, die auf Krankheiten hinweisende Veränderungen erkennen, spielen eine wichtige Rolle bei der Diagnose und Behandlungsvorhersage von Krebs. Sie sind bereits ein fester Bestandteil der Krebsversorgung und unterstützen die Früherkennung sowie die Entwicklung personalisierter Therapien. Die Weiterentwicklung der Biomarkerforschung ist entscheidend für die Verbesserung der Effizienz der Krebsbehandlung und der Patientenergebnisse. Ziel dieser Arbeit ist es, dem kritischen Bedarf an verbesserten Methoden zur Entscheidungsfindung bei der Krebsbehandlung durch die Erforschung des Potenzials von Biomarkern nachzukommen, wobei der Fokus auf zwei neuartigen Kandidaten liegt: dem Nectin-Zelladhäsionsmolekül 1 (Nectin-1) und dem Plasmamembran-Citrat-Carrier (pmCiC).
Malignes Melanom ist eine aggressive Form von Hautkrebs mit einer hohen Metastasierungsrate. Die onkolytische Virotherapie ist ein vielversprechender Ansatz zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms, wobei Talimogene Laherparepvec (T-VEC) der erste von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassene onkolytische Virus ist. T-VEC zielt selektiv auf Tumorzellen ab und stimuliert eine Immunantwort. Obwohl wirksam, erfordert die Behandlung mit T-VEC mehrere Injektionen und kann lokale und systemische Nebenwirkungen verursachen, die schwächend sein können. Darüber hinaus profitiert ein Teil der Patienten nicht von der Behandlung. Diese Studie identifizierte Nectin-1 als prädiktiven Marker für das Ansprechen von Melanomen auf die onkolytische Virotherapie und zeigte eine signifikante Korrelation zwischen der Nectin-1-Expression und der Tumorregression sowohl in Melanom-Zelllinien als auch in Patientenproben. Hohe Nectin-1-Spiegel waren mit einer effektiven T-VEC-induzierten Abtötung von Melanomzellen assoziiert, was auf sein Potenzial als Biomarker zur Optimierung der Virotherapie-Wirksamkeit bei verschiedenen Tumoren hindeutet.
Im zweiten Teil der vorliegenden Studie untersuchten wir, ob die pmCiC-Expression mit einer erhöhten Krankheitsaggressivität von Krebs assoziiert ist und als prognostischer Marker dienen kann. Citrat, ein Schlüsselmetabolit im Citratzyklus, ist entscheidend für die Lipidsynthese, epigenetische Regulation und Adenosintriphosphat (ATP)-Produktion. Krebszellen verschiedener Ursprünge nutzen pmCiC, um extrazelluläres Citrat aufzunehmen, um ihren Stoffwechsel zu unterstützen, einschließlich der Fettsäuresynthese, mitochondrialen Aktivität, Proteinsynthese und Histonacetylierung. Extrazelluläres Citrat ist auch mit einem metastatischen Phänotyp in Krebszellen verbunden. Unsere Untersuchung der pmCiC-Expression zeigte, dass sie mit dem Tumorstadium zunimmt und an metastatischen Stellen sowie in der Tumormikroumgebung stark exprimiert wird. Dies unterstreicht die potenzielle Rolle von extrazellulärem Citrat bei der Metastasierung und Tumorprogression. Wir fanden eine starke Korrelation zwischen der pmCiC-Expression sowohl in Krebszellen als auch im umliegenden Stroma mit dem Tumorstadium. Folglich könnte die pmCiC-Expression als prognostischer Marker dienen, obwohl weitere Forschung zur Validierung erforderlich ist. Unsere Ergebnisse führen Citrat auch als kritischen Metaboliten bei der Tumorprogression ein, wobei die Citratsynthese und -freisetzung durch Krebs-assoziierte Fibroblasten integral für Tumor-Stroma-Interaktionen und Metastasierung sind. Die Blockierung der Citrataufnahme durch Krebszellen reduzierte die Krebsausbreitung und die Stromatransformation, was einen neuen therapeutischen Weg eröffnet. Unsere Studie beleuchtet die komplexe Rolle von Citrat im Krebsstoffwechsel und in den Wechselwirkungen der Mikroumgebung. Extrazelluläres Citrat erweist sich als wichtiger Akteur bei der Tumorprogression, mit potenziellen Auswirkungen auf Metastasierung und therapeutische Interventionen.
Weitere Forschungen zu Nectin-1 und dem Citratstoffwechsel könnten die onkolytische Virotherapie verbessern und neue Strategien zur Krebsbehandlung und Metastasierungsprophylaxe liefern.
Metadaten zuletzt geändert: 22 Jul 2025 08:18
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