Die Bedeutung der oxidativ-aktivierten Ca2+/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II (CaMKII) für die Kalziumhomöostase in einem Mausmodell der obstruktiven Schlafapnoe
Obstruktives Schlafapnoesyndrom, Ca2+/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II (CaMKII), oxidativ-aktivierte CaMKII, Kalziumhomöostase in Kardiomyozyten, atriale und ventrikuläre Dysfunktion
Aufgrund steigender Prävalenz und assoziierter Folgeerkrankungen gewinnt das OSAS als Erkrankungen aus wirtschaftlichen und sozialen Gesichtspunkten in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung. Eine unumstrittene Assoziation zu kardialen Erkrankungen, wie VHF oder Herzinsuffizienz, ist auf vorliegender Studienlage nicht von der Hand zu weisen, ebenso wenig wie die Rolle der CaMKII. So konnte bei ...
Zusammenfassung (Deutsch)
Aufgrund steigender Prävalenz und assoziierter Folgeerkrankungen gewinnt das OSAS als Erkrankungen aus wirtschaftlichen und sozialen Gesichtspunkten in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung. Eine unumstrittene Assoziation zu kardialen Erkrankungen, wie VHF oder Herzinsuffizienz, ist auf vorliegender Studienlage nicht von der Hand zu weisen, ebenso wenig wie die Rolle der CaMKII. So konnte bei Patienten mit OSAS generell eine vermehrte Expression und Aktivität der CaMKII gezeigt werden und zudem scheint die oxidative Aktivierung der CaMKII durch ROS eine entscheidende Schlüsselrolle zu spielen. So wurde in Kardiomyozyten von Patienten eine erhöhte Konzentration von ROS gemessen und eine vermehrte Oxidation der CaMKII nachgewiesen, mit Folgen für den zellulären Ca2+-Haushalt. Hierzu zählen ein erhöhtes SR Ca2+-Leck und ein verminderter SR Ca2+-Gehalt, welche negative Auswirkungen auf die Kontraktilität haben und pro-arrhythmogene Aktivitäten triggern.
Allerdings leiden Patienten meist an weiteren Erkrankungen, die eine isolierte Betrachtung der Auswirkungen des OSAS erschweren und somit als Störfaktoren zu werten sind.
Da aktuell medikamentöse Therapiemöglichkeiten fehlen, bedarf es eines genaueren Verständnisses der pathophysiologischen Vorgänge. Ziel dieser Arbeit war es, die zugrundeliegenden Pathomechanismen weiter aufzuklären. Hierfür wurde das von Lebek et al. 2020 entwickelte Mausmodell der OSA verwendet, welches frei von etwaigen Störfaktoren ist, um die Auswirkungen einer oxidativ-aktivierten CaMKII mit Blick auf pro-arrhythmogene Ereignisse und den Ca2+-Haushalt zu untersuchen.
In der vorliegenden Arbeit wurden hierzu neben Wildtyp Mäusen auch genetisch modifizierte Mäuse (MMVV) verwendet, bei denen die CaMKII genetisch so verändert vorlag (Ausstausch von Methionin 281/282 durch Valin), dass eine Aktivierung der CaMKII durch Oxidation nicht möglich war. Am Epifluoreszenzmikroskop wurden Ca2+-Transienten und Kontraktionen von atrialen und ventrikulären Kardiomyozyten gemessen und das Auftreten nicht-stimulierter pro-arrhythmogener Ereignisse bestimmt.
So konnte mittels eines Vergleiches der Ca2+-Transientenamplituden nach einer Pause von 30 Sekunden ein erhöhtes SR Ca2+-Leck und über die Bestimmung der Ca2+-Transientenamplitude nach Koffein-Infusion ein erniedrigter SR Ca2+-Gehalt bei WT Mäusen mit OSA gezeigt werden. Zudem lies sich bei WT Mäusen mit OSA feststellen, dass ein erniedrigter SR Ca2+-Gehalt mit der auftretenden Frequenz von IFL/h negativ korrelierte. Desweiteren führt ein erhöhtes SR Ca2+-Leck zu einer Reduktion der Kontraktionsfähigkeit in ventrikulären Kardiomyozyten von WT Mäusen mit OSA. Sowohl in atrialen, als auch in ventrikulären Kardiomyozyten von WT OSA- Mäusen kam es zu einem vermehrten Auftreten pro-arrythmogener Ereignisse. Spannenderweise waren MMVV OSA-Mäusen, bei denen die Oxidationsmöglichkeit der CaMKII fehlt, vor all den oben genannten negativen Auswirkungen auf den Ca2+- Haushalt und vor gesteigerter pro-arrhythmogener Aktivität geschützt.
Abschließend lässt sich somit festhalten, dass die Aktivitätssteigerung der CaMKII durch Oxidation im Rahmen des OSAS einen erheblichen Einfluss auf kardiale Pathologien nimmt und sich die medikamentöse CaMKII-Inhibition als vielversprechende Therapiemöglichkeit für Patienten mit OSAS eröffnet.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
With its rising prevalence and associated comorbidities, obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) has gained increasing clinical, social, and economic importance in recent years. Strong evidence links OSAS to cardiac diseases such as atrial fibrillation and heart failure, with Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) emerging as a central player. Patients with OSAS exhibit elevated ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
With its rising prevalence and associated comorbidities, obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) has gained increasing clinical, social, and economic importance in recent years. Strong evidence links OSAS to cardiac diseases such as atrial fibrillation and heart failure, with Ca²⁺/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) emerging as a central player. Patients with OSAS exhibit elevated expression and activity of CaMKII, and oxidative activation by reactive oxygen species (ROS) appears to be a key mechanism. In cardiomyocytes from affected patients, increased ROS levels and CaMKII oxidation have been demonstrated, leading to impaired Ca²⁺ handling characterized by enhanced sarcoplasmic reticulum (SR) Ca²⁺ leak and reduced SR Ca²⁺ content. These alterations impair contractility and promote proarrhythmogenic activity. However, concomitant comorbidities in patients often confound the isolated effects of OSAS.
To investigate these mechanisms in a controlled setting, we employed the OSA mouse model established by Lebek et al. (2020), which is free of such confounders. Wild-type (WT) mice and genetically modified MMVV mice—harboring a mutation that prevents CaMKII oxidation (Met281/282→Val)—were studied. Using epifluorescence microscopy, Ca²⁺ transients, cardiomyocyte contractions, and non-stimulated proarrhythmogenic events were assessed. In WT OSA mice, a 30-second pause revealed increased SR Ca²⁺ leak, while caffeine application demonstrated reduced SR Ca²⁺ content. Notably, reduced SR Ca²⁺ content negatively correlated with the frequency of IFL/h, and increased SR Ca²⁺ leak impaired contractility in ventricular cardiomyocytes. Both atrial and ventricular cardiomyocytes of WT OSA mice showed a higher incidence of proarrhythmogenic events. In contrast, MMVV OSA mice were protected from all detrimental effects on Ca²⁺ homeostasis and arrhythmogenic activity.
In summary, oxidative activation of CaMKII plays a pivotal role in OSAS-related cardiac dysfunction and arrhythmogenesis. These findings highlight pharmacological CaMKII inhibition as a promising therapeutic strategy for patients with OSAS.
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