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- URN zum Zitieren dieses Dokuments:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-783557
- DOI zum Zitieren dieses Dokuments:
- 10.5283/epub.78355
| Dokumentenart: | Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation) |
|---|---|
| Open Access Art: | Primärpublikation |
| Datum: | 18 Dezember 2025 |
| Begutachter (Erstgutachter): | Prof. Dr. Martina Müller-Schilling |
| Tag der Prüfung: | 17 November 2025 |
| Institutionen: | Medizin > Lehrstuhl für Innere Medizin I |
| Stichwörter / Keywords: | NF-kappaB, CRISPR/Cas9 Screen, CTCL, EZH2, DMF |
| Dewey-Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin |
| Status: | Veröffentlicht |
| Begutachtet: | Ja, diese Version wurde begutachtet |
| An der Universität Regensburg entstanden: | Ja |
| Dokumenten-ID: | 78355 |
Zusammenfassung (Deutsch)
Das Sézary-Syndrom wurde in dieser Arbeit gezielt als experimentelles Modellsystem zur Untersuchung von Tumoren mit konstitutiver NF-κB-Aktivierung genutzt. Die Erkrankung ist eine seltene Form des kutanen T-Zell-Lymphoms (CTCL) und zeichnet sich durch eine dauerhafte Aktivierung des NF-κB-Signalwegs aus. Aufgrund dieser molekularen Charakteristik eignet sich das Sézary-Syndrom besonders gut zur ...
Zusammenfassung (Deutsch)
Das Sézary-Syndrom wurde in dieser Arbeit gezielt als experimentelles Modellsystem zur Untersuchung von Tumoren mit konstitutiver NF-κB-Aktivierung genutzt. Die Erkrankung ist eine seltene Form des kutanen T-Zell-Lymphoms (CTCL) und zeichnet sich durch eine dauerhafte Aktivierung des NF-κB-Signalwegs aus. Aufgrund dieser molekularen Charakteristik eignet sich das Sézary-Syndrom besonders gut zur Untersuchung NF-κB-abhängiger Signaltransduktion in Tumorzellen.
Klinisch ist das Sézary-Syndrom durch eine hohe Therapieresistenz und eine
ungünstige Prognose gekennzeichnet. Etablierte Behandlungsoptionen wie
Chemotherapien oder monoklonale Antikörper zeigen häufig nur begrenzte
Wirksamkeit. Dimethylfumarat (DMF), ein pharmakologischer Inhibitor des NF-κBSignalwegs, hat in klinischen Studien vielversprechende Effekte gezeigt. Das
uneinheitliche Ansprechen der Patient:innen stellt jedoch eine wesentliche
therapeutische Herausforderung dar.
Ziel dieser Arbeit war es, genetische Faktoren zu identifizieren, die die Wirksamkeit von DMF verbessern. Zu diesem Zweck wurde ein genomweites CRISPR/Cas9-Knockout-Screening in Sézary-Zellen durchgeführt. Dabei wurde der Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) als eines der am stärksten negativ selektierten Gene unter DMF-Behandlung identifiziert. EZH2 ist die katalytische Untereinheit des Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2), der durch Trimethylierung von Lysin 27 im Histon H3 (H3K27me3) die Genexpression epigenetisch reguliert.
Funktionelle Validierungen zeigten, dass der Knockdown von EZH2 die Sensitivität von Sézary-Zellen gegenüber DMF signifikant erhöht. Auch die pharmakologische Hemmung von EZH2 mit dem zugelassenen Inhibitor Tazemetostat verstärkte die DMF-Wirkung deutlich. Darüber hinaus konnte ein ähnlicher Effekt durch die Hemmung weiterer PRC2-Komponenten wie des Polycomb-Proteins Embryonic Ectoderm Development (EED) mittels der Inhibitoren A-395 oder MAK683 beobachtet werden. Diese Befunde unterstreichen die zentrale Rolle des PRC2-Komplexes für die
DMF-Sensitivität.
Diese Arbeit liefert erstmals einen systematischen Nachweis für den Einfluss
epigenetischer Regulatoren auf die Wirksamkeit von DMF im Sézary-Syndrom.
Darüber hinaus belegt sie die Eignung des Sézary-Syndroms als präklinisches
71 Modellsystem für die Untersuchung NF-κB-abhängiger Tumorbiologie und die Entwicklung neuer therapeutischer Kombinationsstrategien.
Die wesentlichen Ergebnisse sind:
1. Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) ist ein zentraler Sensitizer für eine
Therapie mit DMF. Die pharmakologische Hemmung von EZH2 oder weiteren
Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2)-Komponenten verstärkt die Wirkung
von DMF in malignen Zellen signifikant.
2. Epigenetische Modulation beeinflusst die Wirksamkeit zielgerichteter Therapien
bei malignen T-Zell-Erkrankungen maßgeblich.
3. Die Kombination aus Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2)-Hemmung und
NF-κB-Inhibition eröffnet einen neuen Therapieansatz mit hohem
translationalem Potenzial.
Aufbauend auf diesem Modellsystem und den durchgeführten funktionellen
Untersuchungen liefert die vorliegende Arbeit zentrale Erkenntnisse, die im Sézary-Syndrom gewonnen wurden und über dieses seltene Lymphom hinaus eine hohe klinische Relevanz besitzen. Da eine konstitutive NF-κB-Aktivierung ein gemeinsames Merkmal vieler hämatologischer und solider Tumoren darstellt, sind die identifizierten Mechanismen und therapeutischen Synergien potenziell auch auf andere NF-κBabhängige Malignome übertragbar. Die Ergebnisse dieser Arbeit liefern somit nicht nur neue Einsichten in die molekularen Wechselwirkungen im Sézary-Syndrom, sondern eröffnen auch neue Perspektiven für die Entwicklung gezielter Kombinationsstrategien
bei einer breiteren Gruppe von Tumorerkrankungen mit NF-κB-Signatur.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
In this study, Sézary syndrome was deliberately employed as an experimental model system to investigate tumors with constitutive NF-κB activation. This disease represents a rare form of cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) and is characterized by persistent activation of the NF-κB signaling pathway. Owing to this molecular feature, Sézary syndrome is particularly well suited for the analysis of ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
In this study, Sézary syndrome was deliberately employed as an experimental model system to investigate tumors with constitutive NF-κB activation. This disease represents a rare form of cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) and is characterized by persistent activation of the NF-κB signaling pathway. Owing to this molecular feature, Sézary syndrome is particularly well suited for the analysis of NF-κB–dependent signal transduction in malignant cells.
Clinically, Sézary syndrome is associated with pronounced therapeutic resistance and an unfavorable prognosis. Established treatment modalities, including conventional chemotherapies and monoclonal antibodies, often exhibit only limited efficacy. Dimethyl fumarate (DMF), a pharmacological inhibitor of the NF-κB signaling pathway, has shown promising effects in clinical studies. However, heterogeneous patient responses remain a major therapeutic challenge.
The aim of this work was to identify genetic factors that enhance the therapeutic efficacy of DMF. To this end, a genome-wide CRISPR/Cas9 knockout screen was performed in Sézary cells. This approach identified Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) as one of the most strongly negatively selected genes under DMF treatment. EZH2 constitutes the catalytic subunit of the Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2), which epigenetically regulates gene expression through trimethylation of lysine 27 on histone H3 (H3K27me3). Functional validation experiments demonstrated that knockdown of EZH2 significantly increased the sensitivity of Sézary cells to DMF. Likewise, pharmacological inhibition of EZH2 using the approved inhibitor tazemetostat markedly enhanced the cytotoxic effects of DMF. In addition, comparable effects were observed upon inhibition of other PRC2 components, such as the Polycomb protein Embryonic Ectoderm Development (EED), using the inhibitors A-395 or MAK683. Together, these findings underscore the central role of the PRC2 complex in determining DMF sensitivity. This work provides the first systematic evidence for a role of epigenetic regulators in modulating the efficacy of DMF in Sézary syndrome. Furthermore, it establishes Sézary syndrome as a robust preclinical model system for studying NF-κB–dependent tumor biology and for developing novel therapeutic combination strategies.
The key findings of this study are as follows:
1. Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) acts as a central sensitizer for DMF-based therapy. Pharmacological inhibition of EZH2 or other Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) components significantly potentiates the antitumor effects of DMF in malignant cells.
2. Epigenetic modulation critically influences the efficacy of targeted therapies in malignant T-cell disorders.
3. Combined inhibition of the Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) and NF-κB signaling represents a novel therapeutic strategy with high translational potential.
Building on this model system and the functional analyses performed, the present work provides key insights derived from Sézary syndrome that extend beyond this rare lymphoma and possess substantial clinical relevance. As constitutive NF-κB activation is a common feature of many hematologic and solid malignancies, the identified mechanisms and therapeutic synergies may be transferable to other NF-κB–dependent cancers. Consequently, the results of this study not only offer new insights into the molecular interplay underlying Sézary syndrome but also open new avenues for the development of targeted combination therapies in a broader spectrum of NF-κB–driven malignancies.
Metadaten zuletzt geändert: 18 Dez 2025 12:49
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