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- URN zum Zitieren dieses Dokuments:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-784203
- DOI zum Zitieren dieses Dokuments:
- 10.5283/epub.78420
| Dokumentenart: | Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation) |
|---|---|
| Open Access Art: | Primärpublikation |
| Datum: | 20 Januar 2026 |
| Begutachter (Erstgutachter): | Prof. Dr. Stefan Wagner |
| Tag der Prüfung: | 18 Dezember 2025 |
| Institutionen: | Medizin > Lehrstuhl für Innere Medizin II |
| Stichwörter / Keywords: | GLP-1-Rezeptoragonisten, Exenatid, CASK, CaMKII, Herzinsuffizienz, Kalziumhomöostase, murine Kardiomyozyten, sarkoplasmatisches Retikulum, Ryanodinrezeptoren, Kalziumleck, systolische Kalziumfreisetzung, Zellkultur, Epifluoreszenzmikroskopie, Kalziumtransienten |
| Dewey-Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin |
| Status: | Veröffentlicht |
| Begutachtet: | Ja, diese Version wurde begutachtet |
| An der Universität Regensburg entstanden: | Ja |
| Dokumenten-ID: | 78420 |
Zusammenfassung (Deutsch)
GLP-1-Rezpetoragonisten erlangen, unabhängig von der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2, zunehmend an Aufmerksamkeit. Dies ist zurückzuführen auf ihre, in klinischen Studien gezeigte, kardiovaskuläre Sicherheit und ihre kardioprotektiven Eigenschaften unabhängig der diabetischen Stoffwechsellage. Die vorliegende Arbeit untersuchte erstmals die Wirkung des GLP-1-Rezeptoragonisten Exenatid auf ...
Zusammenfassung (Deutsch)
GLP-1-Rezpetoragonisten erlangen, unabhängig von der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2, zunehmend an Aufmerksamkeit. Dies ist zurückzuführen auf ihre, in klinischen Studien gezeigte, kardiovaskuläre Sicherheit und ihre kardioprotektiven Eigenschaften unabhängig der diabetischen Stoffwechsellage.
Die vorliegende Arbeit untersuchte erstmals die Wirkung des GLP-1-Rezeptoragonisten Exenatid auf das MAGUK-Protein CASK in isolierten murinen ventrikulären Kardiomyozyten und den Einfluss auf die CaMKII, welche als Schlüsselenzym für die Entwicklung und die Progression der Herzinsuffizienz gilt. Es konnten wesentliche Details zu deren Rolle in der Regulation des intrazellulären Kalziumhaushaltes ermittelt werden.
Die CaMKII nimmt eine wichtige Rolle im Kalziumhaushalt der Kardiomyozyten ein. Durch die Phosphorylierung verschiedener regulatorischer Proteine, darunter der L-Typ-Kalziumkanal, der Ryanodinrezeptor und Phospholamban beeinflusst sie die Kalziumfreisetzung, -aufnahme und -speicherung.
Im Rahmen der Herzinsuffizienz wird die CaMKII hochreguliert und vermehrt aktiviert, sodass es zu Veränderungen im Kalziumhaushalt kommt, welche schlussendlich zu einer Verringerung der systolischen Kalziumfreisetzung aus dem SR in Folge von einem vermehrten Auftreten von Kalziumsparks führt, als auch mit einem verringerten Kalziumgehalt im SR einhergeht.
Bereits in früheren Studien wurde gezeigt, dass die CASK regulatorische Eigenschaften auf die CaMKII aufweist. Zudem wurde nachgewiesen, dass CASK unter Exenatid-Exposition nicht-kardialem Gewebe vermehrt exprimiert wird.
Gegenstand dieser Arbeit war demnach die Wirkung von Exenatid auf die CASK in isolierten ventrikulären Kardiomyozyten zu untersuchen und dessen Einfluss auf die Regulation der CaMKII-Aktivität zu identifizieren. Nach meiner Hypothese führt eine Exposition von Exenatid in Kardiomyozyten, die die CASK exprimieren, zu einer Steigerung der systolischen Kalziumtransientenamplitude, einer Steigerung des SR-Kalziumgehalts sowie einer Verbesserung der diastolischen Relaxation in Kardiomyozyten.
Die Exposition mit Exenatid konnte CASK-abhängig eine Steigerung der systolischen Kalziumtransientenamplitude als auch im sarkoplasmatischen Retikulum einen erhöhten Kalziumgehalt hervorrufen. Dies ist zurückzuführen auf eine CASK-abhängige Reduktion des Kalziumlecks. Unter -adrenerger Stimulation mit Isoprenalin als auch im Modell der artifiziellen Nachlasterhöhung (TAC-Modell) in murinen Kardiomyozyten konnte dies ebenfalls nachgewiesen werden. Weiter zeigt sich ein signifikant gesteigerter SR-Kalziumgehalt in Kardiomyozyten der CASK-Kontrollgruppe, welches im CASK-KO nicht dargestellt werden kann.
Interessanterweise zeigt die Exposition mit Exenatid keine Verbesserung auf die diastolische Kalziumelimination der Kardiomyozyten.
Zusammenfassend fügt sich die vorliegende Arbeit in die bereits bestehenden Kenntnisse einer kardioprotektiven Wirkung der GLP-1-Rezeptoragonisten ein. Exenatid zeigt positive Effekte auf die Kalziumhomöostase in Kardiomyozyten. Insgesamt gibt diese Arbeit Hinweise auf eine CASK-abhängige Regulation der CaMKII-Aktivität, die durch Exposition mit Exenatid positiv beeinflusst wird. Diese Ergebnisse eröffnen neue Möglichkeiten für die Entwicklung gezielter Therapien der Herzinsuffizienz, die auf einer verbesserten Kalziumhomöostase und einer Reduktion der CaMKII-Aktivität basieren.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
GLP-1 receptor agonists are gaining increasing attention, regardless of the treatment of type 2 diabetes mellitus. This is due to their cardiovascular safety and cardioprotective properties, which have been demonstrated in clinical studies, regardless of the diabetic metabolic status. This study investigated for the first time the impact of the GLP-1 receptor agonist exenatide on the MAGUK ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
GLP-1 receptor agonists are gaining increasing attention, regardless of the treatment of type 2 diabetes mellitus. This is due to their cardiovascular safety and cardioprotective properties, which have been demonstrated in clinical studies, regardless of the diabetic metabolic status.
This study investigated for the first time the impact of the GLP-1 receptor agonist exenatide on the MAGUK protein CASK in isolated murine ventricular cardiomyocytes and its effect on CaMKII, which is considered a key enzyme in the development and progression of heart failure. Essential details regarding its role in the regulation of intracellular calcium homeostasis were determined.
CaMKII plays an important role in the calcium balance of cardiomyocytes. By phosphorylating various regulatory proteins, including the L-type calcium channel, the ryanodine receptor and phospholamban, it regulates calcium release, uptake and storage.
In heart failure, CaMKII is upregulated and increasingly activated, leading to alterations in calcium homeostasis, which ultimately result in a reduction in systolic calcium release from the SR due to an increased frequency of calcium sparks, as well as a reduced calcium content in the SR.
Previous studies have already shown that CASK has regulatory effects on CaMKII. It has also been demonstrated that CASK is expressed in non-cardiac tissue under exenatide exposure.
The aim of this thesis was to investigate the effect of exenatide on CASK in isolated ventricular cardiomyocytes and to identify its effect on the regulation of CaMKII activity. Based on my hypothesis, exposure to exenatide in cardiomyocytes expressing CASK leads to an increase in systolic calcium transient amplitude, an increase in SR calcium content, and an improvement in diastolic relaxation in cardiomyocytes.
Exposure to exenatide caused a CASK-dependent increase in systolic calcium transient amplitude and increased calcium content in the sarcoplasmic reticulum. This is due to a CASK-dependent reduction in calcium leakage. This was also demonstrated under β-adrenergic stimulation with isoprenaline and in the model of artificial afterload increase (TAC model) in murine cardiomyocytes. Furthermore, there is a significantly increased SR calcium content in cardiomyocytes of the CASK CTRL, which cannot be demonstrated in CASK-KO.
Interestingly, exposure to exenatide does not show any improvement in the diastolic calcium elimination of cardiomyocytes.
In summary, this study adds to the existing knowledge of the cardioprotective effect of GLP-1 receptor agonists. Exenatide has positive effects on calcium homeostasis in cardiomyocytes. Overall, this study provides evidence of CASK-dependent regulation of CaMKII activity, which is positively affected by exposure to exenatide. These findings open up new possibilities for the development of targeted therapies for heart failure based on improved calcium homeostasis and reduced CaMKII activity.
Metadaten zuletzt geändert: 20 Jan 2026 06:55
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