![[img]](https://epub.uni-regensburg.de/style/images/fileicons/application_pdf.png) | Lizenz: Creative Commons Namensnennung 4.0 International (2MB) |
- URN zum Zitieren dieses Dokuments:
- urn:nbn:de:bvb:355-epub-788878
- DOI zum Zitieren dieses Dokuments:
- 10.5283/epub.78887
| Dokumentenart: | Hochschulschrift der Universität Regensburg (Dissertation) |
|---|---|
| Open Access Art: | Primärpublikation |
| Datum: | 10 März 2026 |
| Begutachter (Erstgutachter): | Prof. Dr. Stephan Schmid |
| Tag der Prüfung: | 3 März 2026 |
| Institutionen: | Medizin > Lehrstuhl für Innere Medizin I |
| Stichwörter / Keywords: | Leberelastographie, liver elastography, chronic liver disease, Lebererkrankung, Intensivstation |
| Dewey-Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 610 Medizin |
| Status: | Veröffentlicht |
| Begutachtet: | Ja, diese Version wurde begutachtet |
| An der Universität Regensburg entstanden: | Ja |
| Dokumenten-ID: | 78887 |
Zusammenfassung (Deutsch)
Schwere Lebererkrankungen nehmen durch die weltweit steigende Prävalenz der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung und der Zunahme des weltweiten Alkoholkonsums zu und stellen somit eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität dar. Die Erkrankungen münden in der gemeinsamen Endstrecke einer Leberzirrhose, welche eine Vielzahl an Komplikationen mit sich bringt und für circa 2,2% aller ...
Zusammenfassung (Deutsch)
Schwere Lebererkrankungen nehmen durch die weltweit steigende Prävalenz der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung und der Zunahme des weltweiten Alkoholkonsums zu und stellen somit eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität dar. Die Erkrankungen münden in der gemeinsamen Endstrecke einer Leberzirrhose, welche eine Vielzahl an Komplikationen mit sich bringt und für circa 2,2% aller Todesfälle verantwortlich ist. Im Laufe der Zeit wurden zur Vorhersage des Outcomes von Lebererkrankten verschiedene Scores entwickelt, neben dem Child-Pugh-Score insbesondere der MELD-Score und seine Varianten. Aufgrund veränderter Ätiologien nimmt die diagnostische Wertigkeit allerdings ab, weshalb weitere, möglichst dynamische Instrumente zur Prognoseprädiktion nötig sind. Hier rücken sonographische Steifigkeitsmessungen in den Fokus, die den Verlauf der Lebererkrankung in Echtzeit abbilden können.
Diese prospektiv durchgeführte Studie untersuchte, ob serielle ARFI-Messungen bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen auf Intensivstation einen prädiktiven Wert bezüglich des Outcomes der Patienten zeigen. Analysiert wurden zwei Gruppen: Patienten mit bekannter Leberzirrhose (n=42) und Personen mit akutem Leberversagen (ALV; n=5). Eine alkoholassoziierte Genese überwog in der Zirrhosegruppe deutlich, bei den Aufnahmediagnosen dominierten Dekompensation und ein acut-on-chronic Leberversagen (ACLF). Eine medikamentös-toxische Genese war der häufigste Grund für ein akutes Leberversagen. Insgesamt waren das Probandenkollektiv und auch die erhobenen laborchemischen und sonographischen Werte vergleichbar mit anderen publizierten Studien.
Patienten, die im Verlauf des Intensivaufenthaltes verstarben, zeigten bei Aufnahme einen höheren MELD als solche, die im Verlauf auf Normalstation verlegt werden konnten; die Signifikanz wurde mit p=0,054 knapp verfehlt. Der Verlauf des MELD unterschied sich ebenfalls nicht signifikant. Ebenso konnte in der kleinen Gruppe des akuten Leberversagens keine Signifikanz festgestellt werden, was neben der sehr geringen Anzahl an untersuchten Probanden auch an der Abnahme der diagnostischen Wertigkeit des MELD-Scores aufgrund geänderter Ätiologien der Lebererkrankungen liegen könnte. Zudem passen die Befunde zur allgemeinen Erfahrung, dass der isolierte MELD – insbesondere unter intensivstationären Bedingungen – die kurzfristige Prognose nur begrenzt widerspiegelt.
ARFI-Messungen besitzen eine ausgezeichnete intra- und interoperator Reliabilität, wie in diversen Studien gezeigt werden konnte. In der durchgeführten Studie lag die Messzuverlässigkeit ebenfalls hoch: 91 % aller Messungen lagen beim Verhältnis Interquartilsabstand/Median ≤ 0,30, 97 % ≤ 0,33. Damit sind die erhobenen Werte als reliabel zu werten.
Die Höhe der ersten ARFI-Messung ergab in beiden Gruppen keinen prädiktiven Wert bezüglich des Outcomes. In der Literatur wird der Höhe der Werte auf lange Zeit gesehen ein prädiktiver Wert zur Vorhersage einer Dekompensation oder eines hepatozellulären Karzinoms und somit auch des Überlebens zugeschrieben. Auf kurze Sicht scheinen die Werte zumindest weniger bedeutsam zu sein als die Dynamik im Verlauf.
Entscheidend war die Veränderung der Lebersteifigkeit: Die Differenz der ersten zur letzten ARFI-Messung erbrachte in der Gruppe der Leberzirrhotiker einen höheren Anstieg des Mittelwertes von 0,2207 bei Versterben im Vergleich zu 0,0094 bei Verlegung. Passend dazu zeigten die Δ-ARFI-Werte, also die Unterschiede zwischen jeder einzelnen Messung, eine Abnahme bei Überleben (-0,029) und eine Zunahme bei Versterben (+0,0987). Allerdings konnte ohne Einbezug transplantierter Patienten knapp keine Signifikanz festgestellt werden (p=0,11 für die Differenz bzw. p=0,074 für die delta-Werte). Wurde die Notwendigkeit einer Lebertransplantation dem ungünstigen Outcome zugerechnet, um das transplantatfreie Überleben zu berechnen, erreichten sowohl die Differenz zwischen erster und letzter Messung als auch die durchschnittlichen Δ-ARFI-Werte statistische Signifikanz. In Summe ergibt sich ein konsistentes Bild: Eine Zunahme der ARFI-Werte im Verlauf sowie zwischen den einzelnen Untersuchungen (Δ-ARFI-Werte) war mit einem schlechteren Outcome vergesellschaftet, eine Abnahme hingegen zeigte ein besseres Outcome. Es konnte ein klarer Trend gezeigt werden, dass regelmäßige ARFI-Messungen und deren Verlauf durchaus mit dem transplantatfreien Überleben bei Patienten auf Intensivstation korrelieren.
In der Literatur sind Erhöhungen der Lebersteifigkeit im Verlauf ebenfalls mit einem schlechteren Outcome verknüpft, wie Studien zum Beispiel von Jansen et al. oder auch eine große Meta-Analyse von Singh et al. zeigen konnten. Neue Daten von regelmäßigen Steifigkeitsmessungen von Semmler et al. bestätigen die hier herausgefundene Korrelation, die sich auch als unabhängig von laborchemischen Parametern erwies und eine bessere Prognoseprädiktion als andere Scores aufwies.
Beim akuten Leberversagen zeigte sich eine klare Tendenz: Überlebende wiesen fallende Steifigkeitswerte auf (Differenz −0,375; Δ-Median −0,2575), während bei Notwendigkeit einer Transplantation die Werte zunahmen (Differenz +0,22; Δ-Median +0,0975). Signifikanz wurde aufgrund der kleinen Fallzahl nicht erreicht, die Richtung bleibt jedoch stabil und klinisch plausibel. In der Literatur sind diese Ergebnisse zum Beispiel von Kuroda et al. ebenfalls erhoben worden, sodass regelmäßige ARFI-Messungen ein Instrument zur Vorhersage der Notwendigkeit einer Transplantation darstellen können.
Laborchemisch sind als potenzielle Störfaktoren bei Patienten die alkalische Phosphatase und der Bilirubinwert identifiziert worden, die mit höheren ARFI-Werten assoziiert waren und eine schwach bis mittelstarke Effektstärke zeigten. Eine schwach negative Korrelation zeigten die Thrombozyten. Die Assoziationen waren in der Tendenz teilweise auch in den Verlaufsanalysen sichtbar: Ein Anstieg von Bilirubin und CRP ging mit einer Zunahme der Steifigkeit einher, während sinkendes Kreatinin eher mit fallenden Steifigkeitswerten verbunden war. Probanden mit akutem Leberversagen wiesen mehrere, teils starke Korrelationen der ARFI-Messungen mit Laborwerten (GPT, AP, Thrombozyten) und den delta-Werten (GOT, CRP, Leukozyten, Kreatinin, Bilirubin, PTT) auf, allerdings sind diese aufgrund der geringen Anzahl nicht verwertbar. Beschrieben sind Korrelationen des Bilirubins oder des INR-Wertes, allerdings fällt ein Vergleich aufgrund der wenig verfügbaren Literatur schwer und die Relevanz bleibt somit unklar.
Sonographisch erhobene Parameter wie die maximale Flussgeschwindigkeit der Pfortader, des Hepatic Artery Resistance Index oder des Durchmessers der Vena cava inferior zeigten in beiden Gruppen keinen relevanten Einfluss auf die Lebersteifigkeit. Methodisch bedeutsam war lediglich die zu große Messtiefe als Negativfaktor, was die konsequente Standardisierung der Messgeometrie stützt,
Auch die erhobenen Beatmungs- und Kreislaufparameter stellten in dieser Studie – wie auch in der Literatur – keine Störfaktoren einer ARFI-Messung dar. Lediglich der PEEP bei beatmeten Leberzirrhotikern sowie Änderungen des systolischen Blutdrucks und des mittleren arteriellen Drucks bewirkten eine Änderung der ARFI-Werte. Von einer echten Relevanz kann aufgrund der vielen Schwankungen wie z.B. einer etwaigen Katecholamintherapie jedoch nicht ausgegangen werden.
Zur pragmatischen Abschätzung der Steifigkeitsdynamik wurde ein einfaches Regressionsmodell aus Routinelaborparametern abgeleitet, um die Änderung auch ohne regelmäßige Durchführung einer Messung abschätzen zu können. Bei Zirrhose erklärten Δ-Bilirubin und Δ-CRP rund 30 % der Varianz der Δ-ARFI-Medianwerte; beim ALV erklärten Δ-CRP und Δ-Kreatinin einen großen Anteil der Varianz, was aufgrund der geringen Fallzahl jedoch als vorläufig zu betrachten ist. Solche Modelle können serielle Elastographien nicht ersetzen, aber im eng getakteten ICU-Alltag als ergänzende Entscheidungshilfe dienen.
Zusammenfassend zeigt die Studie, dass regelmäßig wiederholte ARFI-Messungen in einem intensivstationären Setting machbar und reliabel sind und die Veränderungen der Lebersteifigkeit innerhalb weniger Tage einen prädiktiven Wert für das transplantatfreie Überleben haben. Die Steifigkeitsdynamik spiegelt hierbei die klinische Entwicklung offenbar sensibler wider als Baseline-Werte, klinische Scores oder einzelne Laborparameter. Unter Berücksichtigung laborchemischer Einflussgrößen – insbesondere Bilirubin und Entzündungs-aktivität – kann die serielle Elastographiemessung die kurzzeitige Prognoseabschätzung bei Leberzirrhose, ACLF und ALV sinnvoll ergänzen. Angesichts der nachlassenden Trennschärfe klassischer Scores aufgrund einer sich ändernden Ätiologie der Erkrankung und der guten bedside-Durchführbarkeit der Elastographie spricht vieles dafür, die Lebersteifigkeits-Verlaufsbeurteilung als zusätzliches Prognoseinstrument zu etablieren. Zur Bestätigung und Feinkalibrierung der in dieser Studie gefundenen Ergebnisse sind größere, multizentrische Studien wünschenswert, die insbesondere auf die kurzfristige Dynamik im Rahmen eines intensivstationären Aufenthaltes abzielen und deren Möglichkeit zur Integration in bestehende prognostische Modelle prüfen.
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Severe liver diseases are increasing worldwide due to the rising prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and the growing global consumption of alcohol. As a result, they represent a major cause of morbidity and mortality. Many of these diseases ultimately progress to the common end stage of liver cirrhosis, which is associated with numerous complications and accounts for approximately ...
Übersetzung der Zusammenfassung (Englisch)
Severe liver diseases are increasing worldwide due to the rising prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and the growing global consumption of alcohol. As a result, they represent a major cause of morbidity and mortality. Many of these diseases ultimately progress to the common end stage of liver cirrhosis, which is associated with numerous complications and accounts for approximately 2.2% of all deaths. Over time, several scoring systems have been developed to predict outcomes in patients with liver disease, most notably the Child–Pugh score and, in particular, the MELD score and its variants. However, due to changing etiologies of liver disease, the diagnostic and prognostic value of these scores has declined. Consequently, additional and preferably dynamic instruments for prognostic assessment are needed. In this context, sonographic stiffness measurements have gained increasing attention, as they allow the course of liver disease to be assessed in real time.
The present prospective study investigated whether serial acoustic radiation force impulse (ARFI) measurements in patients with severe liver disease treated in an intensive care unit (ICU) have predictive value for patient outcomes. Two patient groups were analyzed: individuals with known liver cirrhosis (n = 42) and patients with acute liver failure (ALF; n = 5). In the cirrhosis group, an alcohol-associated etiology clearly predominated, while the most common admission diagnoses were hepatic decompensation and acute-on-chronic liver failure (ACLF). Drug-induced toxicity was the most frequent cause of acute liver failure. Overall, both the study cohort and the collected laboratory and sonographic parameters were comparable to those reported in other published studies.
Patients who died during their ICU stay presented with higher MELD scores at admission than those who were subsequently transferred to a regular ward, although statistical significance was narrowly missed (p = 0.054). Similarly, the temporal course of the MELD score did not differ significantly between outcome groups. No significant differences were observed in the small cohort of patients with acute liver failure. This may be attributable not only to the very limited sample size but also to the decreasing diagnostic value of the MELD score in the context of changing etiologies of liver disease. Furthermore, the findings are consistent with the general clinical observation that the isolated MELD score—particularly under intensive care conditions—only partially reflects short-term prognosis.
ARFI measurements have demonstrated excellent intra- and inter-operator reliability in numerous studies. Measurement reliability was likewise high in the present study: 91% of all measurements had an interquartile range to median ratio (IQR/M) ≤ 0.30, and 97% were ≤ 0.33. Accordingly, the collected values can be considered reliable.
The absolute value of the initial ARFI measurement showed no predictive value for patient outcomes in either study group. In the literature, absolute stiffness values measured over longer periods have been attributed predictive value for the development of hepatic decompensation or hepatocellular carcinoma and, consequently, for overall survival. In the short term, however, the absolute stiffness values appear to be less relevant than their dynamic changes over time.
In this study, the change in liver stiffness proved to be the decisive parameter. In the cirrhosis group, the difference between the first and the last ARFI measurement showed a greater mean increase among patients who died (0.2207) compared with those who were transferred to a regular ward (0.0094). Consistently, the Δ-ARFI values—representing the differences between consecutive measurements—showed a decrease among survivors (−0.029) and an increase among patients who died (+0.0987). When transplanted patients were excluded from the analysis, statistical significance was narrowly missed (p = 0.11 for the overall difference and p = 0.074 for the delta values). However, when the need for liver transplantation was classified as an unfavorable outcome in order to calculate transplant-free survival, both the difference between the first and the last measurement and the average Δ-ARFI values reached statistical significance.
Overall, a consistent pattern emerged: an increase in ARFI values over time, as well as increases between individual measurements (Δ-ARFI values), was associated with poorer outcomes, whereas decreasing values were associated with more favorable outcomes. These findings indicate a clear trend suggesting that serial ARFI measurements and their temporal dynamics correlate with transplant-free survival in critically ill patients.
Similar associations between increasing liver stiffness and poorer outcomes have been reported in the literature. Studies by Jansen et al., as well as a large meta-analysis by Singh et al., demonstrated that rising liver stiffness over time is associated with adverse clinical outcomes. More recent data from regular stiffness measurements reported by Semmler et al. confirm the correlation identified in the present study. Importantly, these findings appeared to be independent of laboratory parameters and demonstrated superior prognostic predictive performance compared with several established scoring systems.
In patients with acute liver failure, a comparable trend was observed. Survivors exhibited decreasing stiffness values (difference −0.375; Δ-median −0.2575), whereas patients who required liver transplantation showed increasing stiffness values (difference +0.22; Δ-median +0.0975). Although statistical significance was not achieved due to the small sample size, the direction of the effect remained consistent and clinically plausible. Similar observations have been reported by Kuroda et al., suggesting that serial ARFI measurements may serve as a useful tool for predicting the need for liver transplantation.
From a laboratory perspective, alkaline phosphatase and bilirubin were identified as potential confounding factors, as both were associated with higher ARFI values and demonstrated weak to moderate effect sizes. Platelet counts showed a weak negative correlation with liver stiffness. These associations were also partially reflected in the longitudinal analyses: increases in bilirubin and C-reactive protein (CRP) were accompanied by increasing stiffness values, whereas decreasing creatinine levels tended to be associated with declining stiffness measurements. Patients with acute liver failure exhibited several correlations between ARFI measurements and laboratory parameters (ALT, alkaline phosphatase, and platelets), as well as between delta values (AST, CRP, leukocytes, creatinine, bilirubin, and PTT). However, due to the small sample size, these findings cannot be interpreted reliably. While correlations with bilirubin and INR have been described in the literature, comparisons remain difficult because of the limited available evidence, and the clinical relevance therefore remains uncertain.
Sonographically assessed parameters—including the maximum portal vein flow velocity, the hepatic artery resistance index, and the diameter of the inferior vena cava—did not show a relevant influence on liver stiffness in either study group. Methodologically, only excessive measurement depth proved to be a negative factor, supporting the need for strict standardization of measurement geometry.
Similarly, the recorded ventilation and hemodynamic parameters did not represent significant confounding factors for ARFI measurements in this study, which is consistent with previous reports in the literature. Only positive end-expiratory pressure (PEEP) in mechanically ventilated patients with liver cirrhosis, as well as changes in systolic and mean arterial blood pressure, were associated with changes in ARFI values. However, given the considerable physiological fluctuations typical of ICU settings—such as the potential use of catecholamine therapy—these effects are unlikely to be clinically relevant.
For a pragmatic assessment of stiffness dynamics, a simple regression model based on routine laboratory parameters was developed in order to estimate changes in liver stiffness even in the absence of regular ARFI measurements. In patients with cirrhosis, changes in bilirubin (Δ-bilirubin) and CRP (Δ-CRP) explained approximately 30% of the variance in Δ-ARFI median values. In patients with acute liver failure, Δ-CRP and Δ-creatinine explained a large proportion of the variance; however, given the small sample size, these findings should be considered preliminary. Such models cannot replace serial elastography but may serve as supportive decision-making tools in the fast-paced ICU environment.
In summary, this study demonstrates that regularly repeated ARFI measurements are feasible and reliable in an intensive care setting. Furthermore, changes in liver stiffness over a period of only a few days appear to have predictive value for transplant-free survival. The dynamics of liver stiffness seem to reflect clinical progression more sensitively than baseline values, established clinical scores, or individual laboratory parameters. When laboratory influences—particularly bilirubin levels and inflammatory activity—are taken into account, serial elastography may therefore represent a valuable adjunct for short-term prognostic assessment in patients with liver cirrhosis, ACLF, and ALF. Given the declining discriminatory power of traditional prognostic scores in the context of changing disease etiologies and the excellent bedside feasibility of elastography, the longitudinal assessment of liver stiffness appears promising as an additional prognostic tool. Larger multicenter studies are needed to confirm and further refine these findings, particularly with regard to short-term dynamics during ICU stays and the potential integration of stiffness dynamics into existing prognostic models.
Metadaten zuletzt geändert: 10 Mrz 2026 10:05
Nur für Besitzer und Autoren: Kontrollseite des Eintrags
Downloadstatistik