Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) zählt weltweit zu den häufigsten und tödlichsten Tumorerkrankungen. Trotz moderner Therapieansätze, darunter Immuncheckpoint Inhibitoren und Anti-VEGF-Antikörper, bleibt die Prognose insbesondere in fortgeschrittenen Stadien schlecht. Resistenzen gegenüber etablierten Behandlungen begrenzen die therapeutische Wirksamkeit und unterstreichen den Bedarf an innovativen Strategien zur gezielten Induktion von Zelltod in HCC-Zellen.
Ein zentraler Mechanismus der Tumorprogression ist die Apoptoseresistenz, vermittelt durch die Überexpression anti-apoptotischer Proteine der BCL-2-Familie (insbesondere Bcl-2, Mcl-1 und Bcl-XL). Die gezielte Hemmung dieser Proteine durch sogenannte BH3-Mimetika stellt einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz dar. Während ABT-199 (ein selektiver Bcl-2-Inhibitor) bereits für hämatologische Neoplasien zugelassen ist, ist seine Wirkung in soliden Tumoren wie dem HCC noch wenig untersucht.
Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der kombinierten Hemmung von Bcl-2 und Mcl-1 durch ABT-199 und MIK665 in der HCC-Zelllinie HepG2. Die Ergebnisse zeigen, dass beide Substanzen als Monotherapie nur in hohen Konzentrationen Apoptose induzieren. In Kombination führten sie jedoch bereits in deutlich geringeren Konzentrationen zu einer ausgeprägten und synergistischen Zelltodinduktion. Dieser Effekt war durch die Freisetzung von Cytochrom c, den Verlust des mitochondrialen Membranpotenzials (MOMP), die Aktivierung der Caspasen 9 und 3 sowie die verstärkte Spaltung von PARP charakterisiert.
Die Kombinationstherapie zeigte eine dosisabhängige Wirkung. Die Berechnung der IC50-Werte und des Combination Index (CI) nach Chou et al. belegte eine starke Synergie. Durch die gleichzeitige Inhibition von Bcl-2 und Mcl-1 konnten Kompensationsmechanismen innerhalb der BCL-2-Familie überwunden und die benötigten Wirkstoffkonzentrationen reduziert werden – ein potenzieller Vorteil im Hinblick auf Nebenwirkungsprofile.
Zur Validierung des therapeutischen Potenzials sollten zukünftige Studien eine Optimierung der Dosierung sowie die Kombination mit weiteren BH3-Mimetika oder bestehenden HCC-Therapien prüfen, beispielsweise im Rahmen der transarteriellen Chemoembolisation (TACE) oder zur Überwindung von Resistenzen gegenüber bisher zugelassenen Therapien.
Die vorliegenden Ergebnisse belegen, dass die simultane Hemmung von Bcl-2 und Mcl-1 eine effektive Strategie zur Apoptoseinduktion im HCC darstellt und neue Perspektiven für die Weiterentwicklung zielgerichteter Therapien eröffnen könnte.

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common and deadly cancers worldwide. Despite modern therapeutic approaches, including immune checkpoint inhibitors and anti-VEGF antibodies, the prognosis remains poor, particularly in advanced stages. Resistance to established treatments limits therapeutic efficacy and underscores the need for innovative strategies to specifically induce cell death in HCC cells.
A central mechanism of tumor progression is apoptosis resistance, mediated by the overexpression of anti-apoptotic proteins of the BCL-2 family (particularly Bcl-2, Mcl-1, and Bcl-XL). The targeted inhibition of these proteins by so-called BH3-mimetics represents a promising therapeutic approach. While ABT-199 (a selective Bcl-2 inhibitor) is already approved for hematological neoplasms, its effect in solid tumors such as HCC has been little studied.
The aim of this study was to investigate the combined inhibition of Bcl-2 and Mcl-1 by ABT-199 and MIK665 in the HCC cell line HepG2. The results show that both compounds induce apoptosis as monotherapy only at high concentrations. In combination, however, they led to pronounced and synergistic induction of cell death even at significantly lower concentrations.
This effect was characterized by the release of cytochrome c, the loss of the mitochondrial membrane potential (MOMP), the activation of caspases 9 and 3, and increased cleavage of PARP.
The combination therapy exhibited a dose-dependent effect. The calculation of IC50 values and the Combination Index (CI) according to Chou et al. demonstrated strong synergy. Through the simultaneous inhibition of Bcl-2 and Mcl-1, compensatory mechanisms within the BCL-2 family were overcome, and the required drug concentrations were reduced - a potential advantage in terms of side effect profiles.
To validate the therapeutic potential, future studies should examine dosage optimization as well as combination with other BH3-mimetics or existing HCC therapies, for example in the context of transarterial chemoembolization (TACE) or to overcome resistance to previously approved therapies.
The present results demonstrate that the simultaneous inhibition of Bcl-2 and Mcl-1 represents an effective strategy for inducing apoptosis in HCC and could open up new avenues for the further development of targeted therapies.